伊立替康（Irinotecan，也称Topotecan或CPT-11）是一种DNA异构酶抑制剂，是治疗直肠癌最常见的化疗药物之一，通常还被用于治疗诸如肺癌等其他癌症。腹泻和恶心是伊立替康所造成的常见副作用，而目前控制这些毒副作用的途径却限制了其疗效的发挥。
伊立替康是一种前药，其真正的抗癌成分是一种称之为SN-38的代谢物。研究发现，伊立替康在血液中被代谢为SN-38以后，除了起抗癌作用以外还可以被肝脏中的一种叫葡萄糖苷酸转移酶的酶转化成进一步的代谢物SN-38G，而SN-38G在消化系统内又可以被细菌中的β-葡萄糖醛酸酶降解成真正导致腹泻副作用的SN-38。这种腹泻一般在患者服药后的一段时间内发生，约有40%使用替康类药物的患者发生上述反应。
临床已经据此机制在患者服用伊立替康之前通过服用抗生素预先清除消化系统的细菌，减轻其副作用，然而这种途径首先是代价较高，其次会破坏肠道内环境的稳态。肠道细菌不仅参与到维生素摄入、食物摄入等多个功能之中，微生物环境的失稳态还会造成机会感染。
如果选择性抑制细菌中的β-葡萄糖醛酸酶，既不杀死细菌，又阻断SN-38G转化为SN-38，则可以很好地解决伊立替康致腹泻的副作用。美国北卡罗来纳州大学的研究人员发现细菌β-葡萄糖醛酸酶包含的17个氨基酸形成的“微生物环”是人类β-葡萄糖醛酸酶所不具有的，这成为药物靶向性的基础。他们通过高通量筛选以及X-光衍射晶体结构为依据，进行了1万种类似化合物的筛选，最后确定了4个先导化合物。研究者发现“微生物环”不仅是选择性的基础，更成为β-葡萄糖醛酸酶抑制剂结合的位点。结合筛选试验和构-效关系研究，化合物2成为着重研究的对象，能够选择性地抑制肠内细菌中的β-葡萄糖醛酸酶的活性，而不影响肠内细菌的正常生理功能。
在接下来的动物模型研究中，该化合物能够有效地降低拓扑替康的毒性，特异性抑制肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶有望成为一条减轻伊立替康副作用的新途径。（编译：李秋实）
参考文献：《Science》2010;330:831-835