从药物研发到上市最重要的环节就是临床试验，所谓药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。

追溯临床试验思想

临床试验历史悠久，最早可追溯到炎帝时期。虽然炎帝时期的神农尝百草只是一个古老的传说，但传说反映了当时的一种医学思想，这种思想已经具有临床试验的雏形。据《旧约全书》记载，公元前605年～562年，古巴比伦王尼布甲尼撒二世进行了第一个临床试验，他要求为期三年的、严格地只饮酒吃肉的饮食。然而，四位皇家血统的孩子说服了尼布甲尼撒允许他们改吃面包和水。仅仅十天以后，这些转为吃面包和白水的人比那些只吃酒肉的人显得更光彩照人和有营养。虽然这次的试验与药物无关，试验结果也仅仅是感官上的改变，但这种思想也已经体现了临床试验的精髓。

第一个临床试验和随机思想

英国皇家海军外科医生詹姆斯•林德（James Lind）是利用柑桔类水果和新鲜蔬菜治疗和预防坏血病的第一人。在 1747年，詹姆斯•林德在船上做了一个试验，他让出现坏血病的船员一部分人每天吃2个桔子和1个柠檬；其他的船员喝苹果酒、醋。通过试验发现吃桔子和柠檬的人症状好转，其他人病情依然。虽然詹姆斯•林德证明了柠檬汁用于预防坏血病的有效性，但在当时柑桔和柠檬是非常贵的水果，直到柑桔和柠檬成为普遍食品以后才被广泛用于餐后水果，补充维生素C。但这并不影响林德临床试验之父的称号，他的试验被视为第一个对照临床试验。1753年出版的《坏血病大全》中，詹姆斯•林德发表了他的试验结果。在1800年以后，临床试验增多，人们开始更多关注临床试验的费用问题。在1863年，临床试验中出现了安慰剂；1923年首次出现了随机的临床试验思想。1948年，在医学研究委员会的监督下进行了首个随机对照试验，这次试验主要研究链霉素治疗肺结核的有效性。这次试验还首次应用了双盲的试验方法。

药物管理的出现

在20 世纪初，治疗人类疾病的药物是来自植物、动物、矿物的天然药物，没有合成成分，根据医疗经验选择，在上市前也没有验证这些药物的疗效或安全性。在美国，人们通过各个城市的药品展览会购买这些被认为可以治病的药品。尽管有几种药品没有经过科学的开发过程，也没有临床试验来支持，却经历了时间的考验，至今仍在用于治疗人类疾病，如吗啡、洋地黄和奎宁。事实证明这些药物既有效又安全。

药物管理的出现与当时美国的一本书有关。1906年，Upton Sinclair出版了一本名为《丛林》的书。这本书与药物没有什么关系，它揭露了芝加哥肉类加工场所的卫生环境非常恶劣。这本书一面世，公众就聚集到美国国会群起抗议示威。群众的抗议示威导致国会通过“完全食品与药物法”(The Pure Food and Drug act)并成立食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)。FDA的建立是为了管理人体使用的产品，“完全食品与药物法”规定了每个新产品都要有正确的标签方可应用于人体。但这项法律涉及面并不广泛，未要求检测新产品的安全性和疗效。在相当长的时间内，这项法律是唯一与人体使用产品相关的法规。在1912年，美国国会禁止厂商给药品标示虚假疗效来欺骗消费者，但由于法规所限，标准很难确定。直到1937年发生了一件震惊美国的悲剧，人们才意识到这个法规远远不能保护人们的生命安全。1937年，青霉素尚未问世，磺胺是治疗感染性疾病的唯一有力武器。美国田纳西州的一家医药公司S.E.（麦森吉尔公司）认为液体磺胺可能更有市场，于是配制了一种磺胺酏剂（Elixir of Sulfanilamide）。不幸的是他们使用了二甘醇作为溶剂，而二甘醇是一种有毒的化学试剂。他们没有进行任何试验就把这种药剂投入市场，结果磺胺酏剂导致了一百多人死亡的悲剧，其中大多数是儿童。由于没有相应的法律，美国食品药品管理局只能以滥用标签为由对该产品进行查处。结果麦森吉尔公司只支付了一万六千美元的罚款了事。正是由于这次事件才加快了美国对药品和食品安全的立法进度。在第一例磺胺酏剂事件发生两个月后，有关部门在修订法案中增加了一个至关重要的上市前审查程序，即要求制药商提交临床和临床前试验记录、药物组分、生产计划和标签样本。1938年6月25日，富兰克林•罗斯福总统签署通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》。该法案明确要求所有新药上市前必须通过安全性审查并禁止作出虚假医疗声明的行为，显著增加了联邦监管的权限。药品管理渐渐得到人们的重视，这对于临床试验的发展也起到了促进作用。

纽伦堡法典

虽然有了《联邦食品、药品和化妆品法案》，但在第二次世界大战期间惨无人道的纳粹分子逼迫数以千计的犹太人参加了不人道的人体试验。在儿童身上进行创伤和烧伤试验，在没有征得受试者同意的情况下进行长期饥饿试验。这样的试验造成了不必要的疼痛、痛苦和死亡，对受试者没有任何益处，而且缺乏足够的科学依据。第二次世界大战之后，对曾经进行过惨无人道试验的医生进行了审判。为了防止以后再次出现残暴试验，1948年美国颁布了纽伦堡法典。在这部法典中第一次提出了知情同意的概念，一切以受试者的最大利益为出发点，同时这也是第一部规范人体研究的伦理方面的法规。

反应停事件

在颁布了纽伦堡法典之后，受试者的权益得到了很大保障，但几年以后发生了一次新的医学事件，它直接导致新的法律对药物研究做出严格规定。20世纪50年代，数千名儿童出生时表现出先天发育异常的症状，称为海豹肢症。事件刚发生的时候，无法确定病因，医生认为可能面对的是一种全新的疾病。经过证实发现这些儿童的母亲在妊娠时期均服用过名为反应停的药物。

1953年，反应停由瑞士一家名为Ciba的药厂（现药界巨头瑞士诺华的前身之一）首次合成。此后，联邦德国Chemie Gruenenthal 制药公司意外发现，反应停具有一定的镇静安眠作用，对减轻孕妇早孕时期的妊娠呕吐疗效极佳，且作用迅速、无宿醉和共济失调及影响呼吸的不良反应。1956年，反应停作为一种镇静止吐药物投放欧洲市场，数百万患者，包括部分孕妇服用了该药物。1961年，澳大利亚籍妇产科医生Macbride 发现3例海豹样肢体畸形的患儿与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。同年，联邦德国汉堡大学从事遗传病研究的Lenz博士向Chemie Gruenenthal 公司提出警告――反应停可能具有致畸胎性。此后，全球共发现上万名反应停海豹儿，反应停也因其严重的致畸作用分别于1961年和1962年在欧洲和加拿大撤出市场。反应停事件的发生暴露出在药品申报过程中的一个重要问题。当时并没有明确规定药物上市前需要做哪些研究，反应停只做了300人的上市前临床试验，1954年获得了注册并被批准在欧洲各国上市销售。但该药并没有在美国上市，主要因为美国研究人员发现在动物试验中反应停表现出一定的致畸性，FDA要求进一步的研究，所以审批暂缓。人们意识到纽伦堡法典虽然在很大程度上保护了受试者，但没有对药物的研究做出严格规定。1962年，美国国会颁布了一项新的法律Kefarver-Harris修正案，对人体使用药物的批准制订了更严格的规定。

赫尔辛基宣言与ICH

1964年，在芬兰由世界医学协会整理发布的文件《赫尔辛基宣言》是医学伦理学的基石。这部宣言确定了进行人体临床研究的基本原则和依据。在这部宣言中第一次规定了应该由一个独立的伦理委员会批准研究方案，宣言还引入了研究者应对受试者的医疗照顾负责的观念。参加者的知情同意应以书面形式报告，而非口头同意，需要签署知情同意书。

当第一次提出赫尔辛基宣言的时候，人们满心欢喜，认为在临床研究方面已经可以彻底解决受试者的安全问题，渐渐地对临床试验的安全性放松了警惕。20世纪60年代和70年代，发生了三次大的医学研究不当行为。第一个事件是美国Willow brook州立学校事件，研究人员给患有智力发育迟缓的儿童接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。第二个事件是犹太慢性病医院事件，终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。第三个事件是Tuskegee实验，在该惨无人道的实验中，从1930年～1970年间阿拉巴马的一组黑人患了梅毒后多年未予以治疗，以观察梅毒的自然病程。这些研究缺乏伦理道德，对受试者不给予保护，参与临床试验的受试者甚至受到了生命的威胁。终于在1977年，FDA颁布了“联邦管理法典”，它们适用于在美国进行的所有临床研究。这个法规提出了一个新的概念，即临床试验质量管理规范的概念，它不仅包括了研究的伦理方面的考虑，也提出了高质量数据的概念，以保证研究结果可靠。

20世纪90年代初期，全世界有许多相关法规，有FDA的联邦法规，有欧盟的法规，也有日本本国的规定条例。为了促进各国临床试验规范化的发展，多国共同协商将这些法规统一，形成一个文件。1996年在日本召开的ICH会议（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）制订出了第一个ICH文件，这个文件不仅将美国、欧洲和日本的法规结合在一起，也将北欧国家、澳大利亚、加拿大和世界卫生组织的规范包含在内。ICH文件是全球性的临床试验指导原则。在规范化法规的指导下，临床试验既保护了受试者的安全，又科学地证明了新药的有效性。在随后的时间里，除了在法规方面的改进，美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)建立PDQ (Physician Data Query)癌症临床试验注册中心(Cancer Clinical Trials Registry)，对癌症临床试验进行注册。ClinicalTrials.gov、ISRCTN、ACTR、ChiCTR 等大批临床试验注册库也相继建立。临床试验注册网络的出现使临床试验透明化，让更多的研究者可以在第一时间获得最新的试验信息，让所有人都可以免费查询和评价临床试验。

编者

临床试验是推动人类健康事业向前发展的重要手段。对于每一种新药的上市不管经过多少体外和动物试验，最终依然需要在人体进行临床试验才能最终确定药物的疗效和安全性。从第一个临床试验的出现到目前临床试验注册网络的完善，在过去250年中临床试验的科学性和受试者的安全性都有了明显的改进，同时更注重考虑伦理问题。临床试验中不良研究行为的减少和全球统一的ICH法规的出现促进了许多新药的开发，加速了新药的上市过程。