读者来信

Th17的概念是2005年才提出来的，它表达的细胞因子以及生物学功能和分化过程都完全不同于Th1、Th2细胞。贵刊09年8月号曾就Th17做过介绍，使我了解了这种细胞的发现过程、生物学功能及分化调节等问题，很有帮助。希望贵刊能再就Th17与疾病的关系进行讲述，谢谢！

编者回答

参与抗感染免疫应答

辅助性T细胞（T helper cells，Th）在免疫应答中起重要作用，根据其所分泌细胞因子的不同，被分为不同细胞亚型（Th1、Th2及Th17细胞）。其中，Th17细胞分泌的细胞因子为：白介素17（也叫做白介素17A）、白介素17F、白介素22、白介素21（图1）。这些细胞因子都参与了特定类型炎症反应（表1）。

Th17细胞能迅速启动由中性粒细胞介导的炎症反应过程。许多病原体感染都主要通过Th17途径被控制，如革兰氏阳性痤疮丙酸杆菌以及革兰氏阴性柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯杆菌、疏螺旋体属、结核分支杆菌及真菌（如白色念珠菌）感染。

Th17途径与慢性炎症和自身免疫病

过激的Th17型反应过程或白介素17分泌过多与慢性炎症及免疫病理状态有关。白介素17最早被发现可以诱导成纤维细胞和类风湿关节炎患者的滑膜细胞产生白介素6（图3）。很多细胞都表达白介素17受体,这些受体介导的信号通路可诱导靶细胞产生炎性因子，如白介素6、白介素1、肿瘤坏死因子、白介素8和基质金属蛋白酶。

白介素17通过诱导产生基质蛋白酶能够破坏细胞外基质，引起骨质吸收。在骨骼，白介素17刺激成骨细胞表达核因子 B受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor- B ligand，RANKL）。这样的成骨细胞能够激活表面表达核因子 B受体活化因子（receptor activator of nuclear factor- B，RANK，即RANKL的受体）的破骨细胞。Th17细胞同样表达RANKL，但不能通过RANKL和RANK相互作用激活破骨细胞，而是通过分泌白介素17，诱导诸如成骨细胞的RANKL等生物学效应来激活破骨细胞。通过RANKL和RANK系统，白介素17在类风湿关节炎、牙周病及假肢松动中起重要作用。在类风湿关节炎患者中，滑膜细胞产生的肿瘤坏死因子、白介素1和白介素17对关节破坏有预测价值。

除了类风湿关节炎，Th17细胞还参与了银屑病、多发性硬化及炎性肠病的发病过程。遗传学研究发现，白介素23受体基因的某些特定变异（白介素23主要参与维持Th17细胞的存活及增殖）与克罗恩病、银屑病及银屑病关节炎的易感性增高有关。

多发性硬化是一种以中枢神经系统脱髓鞘病变为特征的自身免疫性疾病。在多发性硬化患者病变脑组织中，白介素17和白介素6基因是表达最高的基因，同时白介素17在该病患者的血清和脑脊液中的量也增加。体外实验显示Th17细胞能够突破血脑屏障进入中枢神经系统的基质。多发性硬化患者的血标本中可以看到树突状细胞中白介素23的p19链表达增加，提示树突状细胞能促进Th17细胞产生。

治疗前景

白介素6及白介素1参与Th17细胞分化的启动阶段（图2）。应用针对白介素6受体的单克隆抗体（如tocilizumab，抗白介素6受体的人化单克隆抗体）及预先用白介素1受体的拮抗剂（比如anakinra，一种重组人白介素1受体拮抗剂）处理是治疗类风湿关节炎和其他自身免疫性疾病的两种有效方法。

因为白介素23能够诱导Th17细胞分泌包括白介素17在内的效应细胞因子，所以抑制白介素23是控制Th17细胞的另一种方法。用针对p40（白介素12和白介素23共有的多肽）的单克隆抗体（例如ustekinumab）治疗银屑病及克罗恩病显示有效。在克罗恩病患者，该抗体能够减少局部的白介素12和白介素23。但是，因为它同时中和了白介素12和白介素23，不能将效应完全归功于白介素23-Th17轴的抑制。然而，关于鼠银屑病样皮肤病和炎症性肠炎模型的研究提示，白介素23介导的炎症反应在银屑病和克罗恩病中起主要作用，而非白介素12。

控制Th17细胞生物学效应的最直接办法就是靶向中和其所产生的效应细胞因子。针对白介素17或白介素17受体及可溶性白介素17受体的单克隆抗体已经开始临床使用。针对白介素17的单克隆抗体（AIN457）治疗银屑病、类风湿关节炎、克罗恩病及银屑病关节炎已经进入2期临床研究。

一些细胞因子能够调控Th17细胞的发育并有抗白介素17的特性。比如，白介素4可以抑制白介素17的产生和功能；Th2细胞产生的白介素25也能通过下调白介素23、白介素1和白介素6抑制白介素17的产生。用白介素25可以抑制鼠脑部自身免疫性炎症。

另一种细胞因子，白介素27（白介素12-白介素23家族的成员之一）是一种由p28和EBI3（与p40相关的糖蛋白）组成的异源性二聚体，可特异性抑制Th17细胞的发育。此外，白介素24还参与Tr1细胞的产生与分化，该细胞类似调节性T细胞，能产生白介素10和γ干扰素（抑制Th17细胞的发育分化，图2）。通过Tr1细胞，白介素27可以间接抑制炎症反应。

白介素17能诱导白介素1和肿瘤坏死因子α产生（图3）。白介素1和肿瘤坏死因子α不能直接阻断Foxp3+调节性T细胞的产生，但能阻断调节性T细胞的功能。这一现象可以解释反复发作的自身免疫性疾病使用肿瘤坏死因子抑制剂后能够缓解。联合运用白介素17和肿瘤坏死因子抑制剂（无论是同时服用还是序贯服用）能够更好地控制炎症及增强调节性T细胞的功能。

结语

1995年，刚被发现的白介素17因缺乏对T细胞或B细胞的即刻效应而被认为重要性不大。当它能够诱导炎症的作用被确立时，这一分子开始引起广泛关注。目前的共识是白介素17在抗感染及诱导维持慢性炎性疾病中起着重要作用。

Th17细胞的诱导因子及其功能细胞因子已比较清楚，使Th17细胞的调节有了很大进展。调节性T细胞和Th17细胞的相互关系提示，通过调节二者的平衡、适当增强调节性T细胞的功能有助于自身免疫疾病的治疗。

（作者：俞建钰 林星 福建省福清市医院）

参考文献：《New England Journal of Med-icine》2009;361:888-898