2007年，一位有15年类风湿关节炎（简称：类风关）病史的36岁妇女入选了一项基因治疗类风关的临床试验（在临床试验网的代号为NCT00126724）。1992年她开始接受类风关治疗时使用的是羟氯喹，1994年～2001年，她接受过以下几种药物的复合治疗：甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、硫唑嘌呤、激素和依托度酸。2002年，她开始接受阿达木单抗、MTX和小剂量激素的联合治疗，而且膝关节接受了可的松关节内注射。2006年底，因接受足部手术，阿达木单抗停药几个月。

入组前，她的结核、肝炎、艾滋病毒检测均为阴性。2007年2月26日，她接受了第一次基因治疗，在关节内注射tgAAC94（它包含5×1013个耐DNA酶的颗粒，这些颗粒由腺相关病毒2型[AAV2]载体和一段cDNA构成，其中cDNA表达的产物能拮抗肿瘤坏死因子）。同时，她继续使用阿达木单抗、MTX和激素。7月2日她接受第二次基因治疗，7月5日出现发热、恶寒、疲劳、呕吐和腹痛症状，病情恶化后她接受了肝炎病毒、巨细胞病毒、细小病毒、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、HIV、EB病毒、密螺旋体、埃利希氏体和微粒孢子虫检测，结果均为阴性。该患者于7月24日死亡，也就是她接受第二次基因治疗后的第22天。

随后，专家组开始了死因调查。

7月24日的血培养及之后的组织活检证明其患有播散性组织胞浆菌病。患者死后，对患者5月29日的一份血清标本进行定量酶联免疫分析组织胞浆菌抗原时，呈阴性；对7月2日的一份样本进行同样检测，组织胞浆菌抗原浓度为0.6ng/ml，已呈阳性。这些发现表明患者在进行第二次注射时，已有组织浆胞菌感染。腹膜后出血是广泛的，并且出血对肺脏形成挤压，但尸检时没有找到出血源。

该患者的绝大多数时间都生活在组织胞浆菌流行的区域。临床研究显示不到1%的人会感染这种真菌，这种真菌能以一种潜在活性状态存在，当机体免疫力受到抑制时（如使用TNF-α抑制剂时），它可以被重新激活。

血液中TNF-α抑制蛋白的浓度也并没有比联合使用阿达木单抗和MTX患者的浓度高。接受基因治疗前，该患者血液中抗AAV2抗体滴度为1:4，第一次注射后，滴度上升到1:128。因为临床前试验显示循环的中和抗体滴度只要达到1:3，就可以快速清除病毒衣壳，所以在第二次注射后，载体病毒的浓度降低了。

专家组认为患者死亡的首要原因是播散性组织胞浆菌病，继发腹膜后出血和多器官衰竭。造成这种结果一个明显的风险因素就是长期使用阿达木单抗。专家开始认为患者的死亡与基因治疗无关，后来又认为可能有关。基因治疗对死亡起到了多大作用，现在还不好评估。该案例表明，接受多种形式的TNF抑制，会增加致病菌感染的风险，因此应该制定严格的监测计划。（编译：陈照奇）