Niklas Mattsson一直以来对认知和认知偏差的生理过程很感兴趣，他也顺理成章地成为了一名神经学家。但是在神经内科门诊工作了一年之后，他发现，医生这个职业并不适合他，虽然他热爱为罹患阿兹海默症的病人工作，但这使他无法集中精力于基础疾病机制的研究。
所以在2008年，他来到瑞典歌德堡大学的Sahlgrenska大学医院，走上了神经化学的临床与科研相结合的道路，在那里他确立了他的事业在于发现生物标志物。“生物标志物是真正的疾病病理体内测量，所以这是在患者水平找出致病机理的好机会”，他说。他12月答辩的论文研究重点在脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）的生物标志物蛋白方面。他的工作进展神速，2009年作为一项1500受试的多中心研究的第一作者，确认了3种CSF蛋白质可被用来确诊阿兹海默症(N. Mattsson et al. J. Am. Med. Assoc. 302, 385-393; 2009)，这是对此类生物标志物最大规模的研究。“我认为对于年轻科学家来说这是一片富饶的土地”， Mattsson这样说。
过去几年里，学术界和产业界都对阿兹海默症生物标志物的发现和确认兴趣越来越大。这股浪潮的出现缘于人们越来越意识到早在认知减退症状出现以前，疾病病理基础已扎根至少十年以上。最有效的治疗需要尽早确诊，在症状明显之前——同时精确的生物检测对于诊断和预后都是必要的。
10年以前，寻找这样生物标志物的基金申请往往被认为是大海捞针而被拒。“就如你想吃鱼，就得出海，所以这类研究必不可少” ，Simon Lovestone说。他是伦敦国王学院的精神病学家和AddNeuroMed集团（致力于确定阿兹海默症生物标志物的一家欧洲公私财团）的首席研究员。这个变化意味着年轻研究员大范围选题的机会增加了，领域包括分析化学、生物化学、放射学、生物信息学、流行病学、临床神经病学和精神病学。
项目计划与未来潜力
生物标志物是可靠的生物状态指标，可以是任何东西，涵盖从基因突变到行为的任何方面。但这个词一般用来指体液如血液或者CSF中找到的蛋白或其他分子，或者能用高科技手段如MRI或PET发现的生理或解剖变化。生物标志物的许多发现都有大公司参与，其中最大的发现之一，阿兹海默症神经影像学计划（Alzheimer' s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI），就是来自美国和加拿大近60个研究机构的研究者公私合作的。中心机构位于10所院校，每个都致力于确定阿兹海默症进展的一个方面，如放射成像、基因或临床评估。ADNI运作第一阶段，从2004年到2010年，资金达6千万美金，今年将斥资相同数目的资金开始为期五年的第二阶段。此外，欧洲和日本也有ADNI项目，澳大利亚和世界其他地区也正在启动相关项目。
这些项目将请一批年轻的科学家和技术人员一起参与。费城宾夕法尼亚大学的ADNI生物标志物中心合作主导者Leslie Shaw说，他的研究过程中需要工作人员监督生物流体库——分类、识别、存储和维护大量收集的样本并提供给需要的研究者检索。他也正寻找研究员进行开发和运行分析，创造条件来确定并与其他ADNI实验室规范分析结果——他们不必是分析化学家，但“必须集中精力进行分析”。因为检测在10年～20年间缓慢出现的变化，不仅需要敏感的测量工具，还需要熟练使用它们的能力。
数据分析技巧在生物标志物研究中有很高的要求。研究人员研究的是成组的生物标志物而不是单个蛋白质，研究可以包括成百上千的课题，它们的样本来自许多年中的一些点。影像方面的工作也产生大量的数据，追踪这些信息需要高超的编程和统计技巧。“我们需要越来越多能处理大批量数据的人”，Lovestone说，他自己就在寻找这样的人。“生物信息学、生物统计学、数据库处理——这些是最重要的技能”。David Holtzman，密苏里州圣路易斯的华盛顿大学医学院的一名神经学家，自从20世纪90年代后期以来一直在研究阿兹海默症的生物标志物，他回忆起一个研究生，她的研究是比较阿兹海默症和其他痴呆患者与健康受试CSF中的几种蛋白质，她需要进行相当于一年的统计课程学习才能获得足够了解以完成她的博士论文。“她没有——我也没有——做这些分析的背景”， Holtzman说。这经验使他明确了将来他聘请的博士后必须具备这样的背景。
博士后想在阿兹海默症领域推出自己的实验室就必须在自己的研究范围内包含生物标志物。美国马里兰州贝塞斯达国家衰老问题研究所的神经科学家Neil Buckholtz说，在多方计划之外没有太多专项资金用于阿兹海默症的生物标志物研究。但是过去五年他看到了越来越多包括这些的资金申请。Shaw提到如果一个科学家能找到哪怕一种生物标志物能精密检测疾病进程的某些方面，他的“职业生涯”基本就确立了：弄清它的分子生物学、它在疾病中是如何、为什么发生改变的，还要找出如何、何时、何地去检测它。
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产业利益
在商业上，生物标志物是大生意——大药厂希望用它们能得到更好的临床试验结果，并支付给较小的公司去设计和进行分析。根据BCC（美国马萨诸塞州威尔斯利的一家市场预测公司）的研究，到2015年，中枢神经系统疾病像阿兹海默症的生物标志物市场预期将增长到32亿美元——比2010年增长17%。生物标志物在阿兹海默症的药物发展中起到决定性的作用：虽然六年前它们还几乎不在台面上，今天大量药品工业的阿兹海默项目使用生物标志物来探测药物机理或选择临床试验患者，百时美-施贵宝公司（一家在康涅狄格州沃灵福德的制药公司）临床神经科学生物标志物董事Holly Soares说。但是她补充说研究员不应该在发现生物标志物的药物产业找工作。
在如今减员的大气候下，“现在可能不像三四年前那么多机会了”——Soares还希望衰退多持续几年。医药公司通过与学院实验室、核心机构如ADNI 、AddNeuroMed合作和签署协议或者通过与专攻发现并化验可能的生物标志物的小公司的合同得到了许多他们的生物标志物数据。目前为止，这样的公司还不多，所以机会还比较少，德克萨斯州奥斯丁市Myriad RBM（此机构设计和运行阿兹海默症和其他疾病生物标志物蛋白的免疫测定）的战略发展主任Ralph McDade说。但他认为将会有所变化，因为生物标志物诊断的监管气候变得更加接受，并且研究人员超越了这几个早已探测清楚的标志物，开始探索需要新化验的分子，“会不会有新公司浮现？肯定会。” McDade说。
从实验室到临床
Soares提到，产业的一个领域是雇佣，是转化医学，其中生物标志物一般用来帮助精确计量候选药物的有效性和特异性以便将其从实验台移到床边。多数医药公司存在空缺，一般需向医学博士、理学博士和药学博士开放大门，Soares说。相比生产生物标志物数据，这些工作“更倾向于战略——你怎样使用生物标志物去做决定”。
进行生物标志物的转化医学研究是留在学术界的一个绝好方式，Sid O' Bryant说，他是德州理工大学拉伯克健康科学中心的神经心理学家，运作德克萨斯州阿兹海默症研究协会的生物标志物分部。资金向转化项目明显倾斜，向年轻科学家提供了申请基金的机会。
“我们认为此刻我们正进入生物标志物的黄金年代”，McDade说，“在接下来的15年～20年，这个领域会有一些非凡的发现。”但许多研究员警告说这个领域是不成熟的，工具和方法还在发展中，科学家们需要谨慎选择课题和实验室。“这并非轻而易举——不是按下几个开关打开几个机器的事，”Shaw说，“你得知道你在做什么，并且你还得在一家经验丰富的实验室。”
（编译：程明）