肝细胞再生减少是肝病的一种特征，与纤维化发生有关，导致肝硬化和肝癌的发生发展。调控肝细胞再生的机制非常复杂，至今尚未完全明确，如期间肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）的作用就未确定。在病肝，HSCs转分化为活化的肌成纤维细胞促使纤维化的发生。此外，HSCs还可分泌数种因子影响肝细胞增殖，包括肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、转化生长因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）和白介素6（interleukin-6，IL-6）。由于活化的HSCs在病肝中持续产生，所以确定它们对组织再生的影响就显得非常重要。

    英国纽卡斯尔大学的Derek Mann等研究报道，肝内致纤维化的HSCs对肝细胞再生起负性调节作用，而这是通过HSCs上的5-羟色胺2B受体（5-hydroxytryptamine 2B receptor，5-HT2B）信号通路实现的。

    研究人员通过胆管结扎（bile duct ligation，BDL）诱导小鼠肝损伤，此时，纤维化和实质组织再生同时发生，影响疾病进程，利用这种小鼠模型研究了选择性消耗HSCs对肝细胞增殖的影响。研究显示，用C1-3–曲霉菌素选择性消耗HSCs转分化而来的肌成纤维细胞刺激了肝细胞增殖。随后，为解释HSCs的抗增殖作用而对HSCs的旁分泌信号进行的研究显示，HSCs对肝细胞再生的负调节作用需要5-羟色胺刺激HSCs上的5-HT2B受体，由此激活TGF-β1的表达。TGF-β1是肝细胞增殖的强力抑制物，5-HT2B受体受刺激后，通过丝裂原活化蛋白激酶1（mitogen-activated protein kinase 1）和转录因子JunD信号通路激活TGF-β1的表达。在急、慢性肝损伤模型，选择性拮抗5-HT2B促进了肝细胞生长；在5-HT2B或JunD缺失小鼠，或选择性损耗HSCs的野生型小鼠也出现了相似的效果。在纤维化进展疾病模型，拮抗5-HT2B减轻了纤维化的发生，并改善了肝功能。研究表明，慢性肝病时，靶向拮抗5-HT2B受体可刺激健康肝组织再生。

    有效的5-HT2B选择性拮抗剂已经存在，并被证明在人类的临床应用上是安全的。该研究提示，这类药物对肝病有治疗潜力，既可刺激肝细胞再生，又可作为抗纤维化制剂。（编译：白蕊）

参考文献：《Nature Medicine》2011;17:1668-1673