南京鼓楼医院孙凌云教授团队和美国NIH团队合作发现，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者体内T细胞的转化生长因子βⅠ型受体（transforming growth factor-β type I receptor，TβRI）的表达显著下降，导致T细胞的活化，参与了SLE的发生发展。

初始T细胞以静止状态存在于血液和外周淋巴器官中，其细胞体积小，代谢活动减少。有研究显示，初始T细胞的静止状态并不是默认发生的，其需要自身主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子对T细胞受体（T cell receptor，TCR）的激活。在这类抑制机制（使T细胞处于静止状态）的存在下，T细胞是如何被抗原刺激激活的？对此，目前一个被广泛接受的理论是T细胞激活的“双信号”模型：第一个信号是由TCR与抗原提呈细胞（antigen-presenting cells，APCs）的肽- MHC复合物接触提供的；第二个则是共刺激信号。

孙凌云教授团队的这项新研究发现，TGF-β信号可维持T细胞静止；强TCR刺激减少了TβRI表达，导致T细胞中的TGF-β信号转导被破坏；TCR介导的TβRI下调可作为除“双信号”模型之外完全激活T细胞的“第三标准”。TβRII在这个过程中并没有扮演重要的角色。TβRI在初始T细胞中的过度表达，TβRI在活化T细胞中的恢复，都可抑制T细胞应答。TCR刺激可下调TβRI，这是通过激活CARD11蛋白和核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）通路来实现的。研究人员证实，TβRI表达在狼疮患者的初始CD4+T细胞中显著低于健康受试者。这些结果显示，TCR-NFκB-TβRI轴是T细胞静止和激活之间的开关。

TGF-β可阻止TCR介导的TβRI下调，但这可被白介素6 （interleukin-6，IL-6）所抑制。在初始和活化T细胞中，TβRI的过度表达可减轻TCR介导的TβRI下调，从而降低T细胞应答水平，抑制自身免疫。在自身免疫病患者中，初始T细胞表现为TβRI表达减少，与健康受试者相比，TCR驱动的细胞增殖增加。因此，TCR介导的TβRI- TGF-β信号转导调控可作为决定T细胞静止和激活的重要标准。

初始T细胞的静止状态是由内在和外在机制共同维持的。在这项新研究中，研究人员在静止T细胞中发现了活化的TGF-β信号转导，表明在T细胞接受到足够的TCR刺激前，T细胞是受到TGF-β信号通路控制的。TGF-β在血液和组织中普遍存在，T细胞是如何被激活的？研究显示，强TCR刺激诱导了TβRI下调，降低了T细胞对TGF-β的敏感性。而且，TCR介导的TβRI下调对于最佳T细胞应答至关重要。因此，除了既往的“双信号”外，TCR介导的TβRI下调可作为T细胞活化或应答的“第三标准”。（作者：黄希瑶)

参考文献：Immunity 2018;48:745-759