一项执行良好的研发计划既能满足监管需求，又能满足临床需求，并且能够尽快为那些有未被满足的医疗需求的患者提供新型治疗方案。最近，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准Valbenazine用于治疗迟发性运动障碍，该病是指服用抗精神病药物后导致的医源性运动障碍。就Valbenazine而言，一家小型公司进行了深思熟虑的、高效的试验设计，并在临床试验中创新性地应用了远程评估。FDA则采取了一种积极、灵活的方法进行审查。对于迟发性运动障碍来说，Valbenazine是首个用于治疗该病的药物。
20世纪50年代，即在抗精神病药物用于治疗精神病之后，迟发性运动障碍才开始在临床报告中出现。长期使用氯丙嗪、氟哌啶醇和其他“典型”抗精神病药物，往往会导致一些持续性的自发运动异常，如咂嘴、嘴唇撅起和舌运动。随后的前瞻性研究显示，典型抗精神病药物使用引发的迟发性运动障碍的年发病率约为8.5%。尽管在20世纪90年代引入第二代“非典型”抗精神病药物（如奥氮平和利培酮）使该病年发病率有所降低（约为3.1%），但是其影响依旧不容忽视。
迟发性运动障碍的临床过程具有可变性。如果病情在早期得以确诊，患者立即停止服用致病药物，症状可能减轻或完全消失，特别是对于年轻患者。否则，迟发性运动障碍将不可逆转（尽管有时更换抗精神病药物可能会有部分改善）。
了解迟发性运动障碍对患者社会功能的影响是十分必要的。这种疾病会损伤语言系统，产生咀嚼和吞咽困难，增加跌倒风险。公众对不自主运动的歧视，可能会给患者带来羞耻感、抑郁和社会孤立。对迟发性运动障碍的歧视已经广泛地渗入到文娱作品中，例如在《蝙蝠侠》系列影片中演员希斯·莱杰饰演的小丑角色。
因为抗精神病药物为多巴胺受体拮抗剂，所以多巴胺信号异常（例如：长期服用抗精神病药物后，突触后多巴胺受体的超敏性）一直被怀疑导致了迟发性运动障碍。因此，当发现Valbenazine能够抑制囊泡单胺转运蛋白2（vesicular monoamine transporter 2，VMAT2）的时候，它就被列入了药物开发名单。VMAT2将多巴胺从细胞质转运到突触小泡中，最终有助于维持突触前神经元参与突触神经传递的能力。其他已知抑制VMAT2的药物包括丁苯那嗪（tetrabenazine；用于治疗亨廷顿舞蹈病）和利血平（也可抑制VMAT1），这两种药物已被超适应症用于治疗迟发性运动障碍。
基于对Valbenazine机制的了解及其治疗迟发性运动障碍的潜力，FDA在2014年10月决定将Valbenazine认定为突破性疗法，这促进了Neurocrine Biosciences（原研公司）和FDA之间的沟通。2016年8月，Valbenazine的新药申请（new drug application，NDA）被指定为优先审查，这种分类是由药物作为医学进步的潜力所决定的。与标准NDA相比，优先审查的完成目标设定要提前2个月。这些特殊通道使Valbenazine于2017年4月获得批准，仅仅在NDA提交给FDA 8个月后便完成批准。
原研公司Neurocrine Biosciences Inc提交了来自研发计划的数据，其中包括两项研究，这些研究在患有精神分裂症、情感分裂性精神障碍或情绪障碍并发中重度迟发性运动障碍的患者（18岁～85岁）中开展。在研究期间，大多数参与者继续服用抗精神病药物。这两项研究的主要终点事件为改良的异常不自主运动量表（Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS）从基线到第6周末的评分变化，该量表是一种广泛用于评估迟发性运动障碍严重程度的指标。临床中心的研究人员对患者进行录像，并由中央视频评分员对他们的症状进行评分，这些评分员均为专门研究运动障碍的神经学家。评分者不知道参与者的身份、治疗和访视次数，以减少预期偏倚。考虑到药物研发的挑战和高昂费用，原研公司使用远程视频评分员是值得借鉴的。
一项3期临床试验提供了Valbenazine获批剂量有效性的证据。在这项研究中，234名患者被随机分配接受Valbenazine（每日40 mg或80 mg）或安慰剂。在6周结束时，安慰剂组在接下来的研究中被再次随机分配，接受每日40 mg或80 mg的Valbenazine治疗。参与者不知道自己用药的剂量，同时中央视频评分员仍然不知道访视次数和剂量。在第48周结束时，药物治疗终止。
在第6周结束时，接受80 mg Valbenazine的受试者与接受安慰剂的受试者相比，迟发性运动障碍评分显著降低（P<0.0001）。在6周后的试验中，所有参与者每天都接受40 mg或80 mg的Valbenazine，持续改善的迟发性运动障碍评分支持了80 mg的疗效。这种有效的试验设计，再加上中央视频评分员的盲法评估，使得研究人员能够确定Valbenazine的疗效持久性。此外，在完成治疗后4周再进行评估时，大多数患者出现症状复发。
这项试验支持通过合理使用多种设计元素（如从安慰剂到药物治疗的交叉设计、剂量比较、评分员的评估、AIMS盲法评分等）来评估持续的临床结局。同时，该试验强调了远程评估在临床试验中的实用性。
Valbenazine的安全性评估同样使用多种新方法来检测和验证，研究者还采用了流行病学方法进行上市前安全性审查，构建了包含多项研究的前瞻性观察性数据库，并按照剂量和时间对患者进行了分类，该数据库用于计算不良事件的发生密度。结果发现，Valbenazine疗法与嗜睡相关，并可能延长QT间期，但目前没有证据表明其会恶化抑郁症状或引起自杀意念或行为。
Valbenazine的故事揭示了一个尚无产品的制药公司如何能够有效地应对监管需求，并研发出一种新的治疗药物，以治疗50多年前首次发现的一种主要的医源性疾病。由于缩短的审查时间及与FDA的频繁互动，以及突破性疗法的认定和优先审查通道，FDA能够更快地批准Valbenazine。对于药物开发人员来说，一个重要的经验是，开发和审查中的创造力和伙伴关系能够有效克服长期存在的临床问题。
（作者：马驰)
参考文献：New England Journal of Medicine 2017;376:2503-2506