联合化疗的初步成功令人惊叹。儿童急性白血病、几种类型的淋巴瘤和睾丸癌都在很大程度上成为了可治愈的恶性疾病。辅助化疗使乳腺癌患者的生存期明显延长。化疗的基本原理是靶向分裂细胞，因为其假定：肿瘤的增殖比正常细胞快，这是癌症的一个潜在的共同缺陷。有效的药物通常会攻击DNA或有丝分裂纺锤体。由于激素对乳腺和前列腺等组织的生长调节作用，这些组织的相应肿瘤(如乳腺癌和前列腺癌)对激素调控非常敏感。

研究资料显示，除了伯基特(Burkitt)淋巴瘤外，在任何时候，细胞周期活跃的肿瘤细胞的比例都相当小，通常不会超过正常骨髓、皮肤或肠粘膜细胞。然而，在其他类型癌症患者中，进行化疗很难取得成功，并且带来了毒性效应。

然后，Brian Druker出场了。他专注于慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)的研究。我们现在已经知道，与大多数癌症相比，CML在基因上并没有那么复杂。将bcr-abl基因产物引入小鼠造血干细胞中，足以在这些动物中复制出类似人类的疾病，这是一个不寻常的发现。这些结果令人产生了这样的想法，即对该嵌合基因产物的功能进行干扰，可能会发挥抗肿瘤作用。这是一个新的想法。

诺华(当时称为汽巴嘉基Ciba Geigy)公司已经制备了许多能够抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物，其中一种2-苯基氨基嘧啶类的化合物(在某些地方称为CGP 57148，也称为STI 571，现在被称为伊马替尼)在体外和小鼠体内干扰了病毒性致癌基因v-abl和血小板衍生的生长因子受体的活性。该化合物也抑制了BCR-ABL阳性细胞的生长。五年后，Druker及其同事报告了54例CML患者的资料，这些患者在1期研究中接受伊马替尼治疗；54例患者中有53例出现完全血液学反应，并且有7例患者未再检测到费城染色体。没有其他药物曾实现这样的结果。

在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上，Hochhaus、Druker及其同事报告了超过10年的随访数据，该随机试验比较了接受干扰素α联合阿糖胞苷，或者接受伊马替尼作为初始治疗的CML患者。伊马替尼组患者10年存活率估值为83%；在试验过程中，伊马替尼组中83%的患者具有完全的细胞遗传学反应。患者基本上都接受了持续治疗，没有出现意想不到的晚期毒副作用。大约五分之一的患者有1年或更长时间的稳定的深层分子学反应，并且一些患者已经停止了治疗。约40%的停止治疗的患者仍然缓解3年或更长时间，而其余患者复发。因此，伊马替尼在长期控制疾病方面非常成功，但很少有患者被认为是“治愈”(稳定缓解，而不接受任何治疗)的。然而，伊马替尼的故事表明，了解这种肿瘤的发病机制可以帮助开发出毒性更小、疗效更好的治疗方法。随后的研究揭示，伊马替尼通过不同的靶标靶向其他癌症，确认了伊马替尼耐药的分子机制(并表明了其他酪氨酸激酶抑制剂也共享该机制)，并辅助了新的第二代和第三代的药物设计。

伊马替尼的开发从根本上改变了肿瘤学领域。优先事项从靶向分裂细胞转移到理解各种类型癌症的生物学机制。一旦肿瘤的遗传分析开始，几乎所有的癌症类型都比CML具有更复杂的遗传异常，但是这种复杂性引发了癌症疾病分类学的革命。我们现在认识到，在光学显微镜下，根据苏木精-伊红染色的组织碎片对肿瘤进行分组，所得到的各组其实包含了在遗传学和临床上截然不同的实体。肺癌现在被认为包含至少八种或九种肿瘤实体，并且变异的数量继续扩大。不幸的是，许多癌症固有的遗传不稳定性促进了其对干预措施的抵抗力(耐药)。在某些情况下，新的遗传异常也产生了可以通过新的药物来靶向的“漏洞”。

肿瘤学的未来充满希望。在基因水平上的癌症分析，以及能够抑制驱动性突变的口服制剂的开发，这些理念与20世纪90年代的医学肿瘤学是不同的。越来越多的药物靶向越来越多的靶标。肿瘤异质性和抵抗机制仍然限制了我们的治疗，但对肿瘤DNA的血浆分析可能有助于我们检测和预测肿瘤对治疗的适应性，并针对这些变化选择辅助治疗。在基因的指导下制定治疗决策，是最近在激活免疫系统作为“战斗武器”方面取得的显著进展。在这个舞台上，还需要学习更多的东西。

我们需要抵制沾沾自喜的诱惑。普通癌症患者的预后有所改善，但没有一种新疗法可以治愈大部分患者。我们仍然需要学习如何结合针对不同靶标的疗法，以确定可能有临床反应的患者，并确定耐药机制。尽管癌症治疗之旅才刚刚开始，但使用伊马替尼治疗CML已经为肿瘤学指出了一个新的方向。

(作者：文勇)

参考文献：New England Journal of Medicine 2017;376:982-983