近日，上海交通大学医学院附属仁济医院的郭熙志等人发表在《临床研究杂志》上的一项研究结果表明，叉头框蛋白P1(forkhead box P1，FOXP1)可调控骨髓间充质干/祖细胞(mesenchymal stem/progenitor cells，MSCs)的命运，在骨骼老化过程中调控MSCs的衰老。

骨骼老化是原发性骨质疏松症的主要危险因素，能够导致骨量下降和骨髓脂肪增加。在细胞水平上，MSCs是常见的祖细胞，是成骨细胞和脂肪细胞的来源，MSCs可随着骨骼老化经历衰老。在解剖学上，MSCs主要存在于血管周围。与年轻细胞相比，衰老的MSCs减少了自我更新能力，主要分化成脂肪细胞而不是成骨细胞。MSCs这种分化为成骨细胞或脂肪细胞的过程由几个关键的转录因子控制。例如，PPARγ和CEBPα/β/δ构成脂肪细胞分化过程中的一个重要级联反应，而RUNX2和Osterix是成骨细胞分化过程中的主要调节因子。然而，衰老进程中的细胞事件仍未得到充分了解。

在该研究中，研究人员使用分子和遗传学方法来研究FOXP1在MSC衰老的转录控制过程中的作用。在骨髓MSCs中，FOXP1的表达水平随年龄增长而下降，与衰老标记p16INK4A正好相反。在骨髓MSCs中条件性消耗FOXP1，导致出现过早衰老的特征，包括增加小鼠骨髓脂肪、骨量减少及削弱MSCs的自我更新能力。在分子水平上，FOXP1通过与CEBPβ/δ复合物和免疫球蛋白κJ区域的重组信号结合蛋白(recombination signal binding protein for immunoglobulin κ J region，RBPjκ)(二者分别是脂肪生成和骨生成的关键调节因子)发生相互作用，调控MSCs的命运选择。在Foxp1缺陷型MSC中，p16INK4A的缺失，部分地挽救了复制能力和骨量积累的缺陷。启动子占据率分析显示，FOXP1直接抑制p16INK4A的转录。这些结果表明，FOXP1通过统筹细胞命运开关，延缓了MSC衰老，同时以一种剂量和年龄依赖的方式维持细胞复制能力。由于FOXP1在调控MSCs可塑性和衰老中的多重作用，FOXP1可能成为骨质疏松治疗的潜在靶标。(作者：马驰)

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2017;127:1241-1253