将营养信息从肠道传递到大脑的信号调控了食物强化和食物选择。具体来说，尽管中枢神经系统的计算执行着“选择权”，但肠道神经系统会将被选择食物的营养结果信息传递给大脑，以便更新食物价值。2017年、2018年的两项研究均表明：肠-脑信号通路的准确性及由此传递的食物价值信息受到了加工食品的损害。理解肠-脑轴就可以了解进食行为，例如加工食品的食用，以及肥胖。
1947年，E. F. Adolph等给啮齿动物饲喂同等热量但不同体积的食物，实验显示：啮齿动物能精确地调整食物的摄入量，以保持每天恒定的热量摄入，这表明“老鼠是为了卡路里而吃东西的”。这提示肯定有一个信号将食物的能量价值传达给了大脑，以指导摄入。后来，其他研究者证实：动物对伴随着卡路里而来的风味能产生偏好，而对不含卡路里的风味却不能[这是一种习得的条件反射，被称为风味-营养条件反射（flavor-nutrient conditioning，FNC）]，从而表明“摄取后”的信号是可以被加强的。重要的是，即使在没有口腔的感官刺激的情况下，FNC也会发生，表明摄取后信号是一种关键的增强信号。例如，缺乏传导甜味的神经生物学结构的动物，与纯水相比，它们还是更偏好含蔗糖的水，并且这种行为伴随着纹状体中细胞外多巴胺水平的升高，而纹状体是大脑中负责动机和学习的区域。然而，更重要的是，输注抗代谢剂2-脱氧葡萄糖（它能阻碍细胞利用葡萄糖作为燃料的能力）会减少细胞外多巴胺、阻碍偏好的形成。这些信号可能是神经信号而不是内分泌信号（即激素信号），因为在葡萄糖灌胃后，细胞外多巴胺水平升高很快。此外，在门静脉输注葡萄糖也会增加细胞外多巴胺水平，而如果是不可代谢的糖则不会。这些均表明，动物体内驱动糖（碳水化合物）信号增强的是一种代谢信号，是细胞利用葡萄糖作为燃料时所产生的；这一信号会被门静脉内的一种机制所感知，随后被传送到大脑，以调节多巴胺信号通路。但这一代谢信号的确切特征，它的感受器、以及如何被传递至大脑，还不清楚。
有证据显示，人体也有类似的机制在起作用。神经成像研究已证实，意味着卡路里到来的食物信号，可激活人体的纹状体，而且这种反应的强弱是由代谢信号所调节的。具体地说就是，在饮用含碳水化合物的饮料后，血浆中的葡萄糖会上升，预示着纹状体对饮料视觉和味觉的反应程度。由于这种葡萄糖必须是被用作燃料的葡萄糖，这表明和动物一样，在人体中碳水化合物的信号增强也依赖于一种与葡萄糖有关的代谢信号。此外，对人体的观察表明，大脑对代谢信号的反应独立于有意识的感知，例如：食物的喜好。纹状体对饮料风味信号的反应与血糖变化紧密相关，而与受试者对饮料的喜好程度无关。这与神经影像学研究的发现是一致的——这些研究发现，只有实际的能量密度能预测出购买食物的意愿和纹状体奖赏环路的反应，而预计的能量密度或对食物的喜好程度都不能。这些观察表明，这些营养信号的神经表现是独立于对食物有意识的感知的。一个有趣的可能是，代谢信号引发了奖赏“突出刺激”，食物特征变得具有了动机意义，而且这些信号还启动了另外2条不同环路——食物喜好及食物需求环路。
脂质是另一种重要的能量来源，其代谢方式与碳水化合物不同。因此，脂肪的能量价值信号传递到大脑的通路是不同的。阻断脂肪氧化，会增加对脂肪的食欲，而阻止葡萄糖氧化会提高对糖的食欲。小鼠的迷走神经切断术（切断迷走神经的手术）只能降低对脂肪的食欲，而对葡萄糖的食欲没有影响。而且，就像葡萄糖一样，将脂质直接输注到肠道，会立即导致纹状体细胞外多巴胺水平升高，这是通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator–activated receptor，PPARα）机制发生的。PPARα在小肠的十二指肠和空肠上皮细胞中表达，其向迷走神经发送信号的机制尚不清楚。像葡萄糖导致纹状体多巴胺释放一样，这种多巴胺上升是很快的，类似于神经信号，而不是内分泌信号。此外，这些迷走神经的感觉神经元在小肠上段被激活后，投射到右结状神经节、后脑、黑质和背侧纹状体，而这足以支持奖赏学习和小鼠纹状体多巴胺的释放。这一通路在人体是否存在尚不清楚，并且对于其他脂类和营养物质，这样的代谢神经传入（metabolic neural afferent，MNA）通路是否存在还在研究中。
发现这种支持食物强化的非条件刺激信号是一种MNA信号，而且有时候与感官快感是无关的，这很令人惊讶。然而，更深层的反射揭示了这个方案的高明之处。所有生物都必须获得能量才能生存，而大多数都缺乏支持意识的高阶脑功能。因此，这种机制很可能反映了一种保守的系统，该系统被设计用于将食物的营养特性传递给大脑的中枢回路，而这些中枢回路可以独立于意识来调节进食，因此食物是被当做有用的能量来源来进行强化的。相应的，从肠道到大脑的营养信息精确传输对准确评估其价值是至关重要的。
尽管现代食品环境明显促进了肥胖和糖尿病，但围绕这种情况发生的确切机制还有争论。现代加工食品往往是能量密集型，其设计的初衷就是令人无法抗拒，并且其所提供营养素的剂量和组合是我们以前从未遇到过的。由于能量信号驱动了强化，剂量的增加会进一步强化信号，因此，加工食品有“上瘾”的可能。然而，这些可能不是导致糖尿病和肥胖症增加的唯一原因。
为了增加可口性，非糖甜味剂（不含热量的物质）经常会被添加到已经含有糖和淀粉的食品和饮料中。比如：含糖的甜味饮料既含有提供营养的糖——葡萄糖和果糖，又含有不能提供营养的甜味剂——如三氯蔗糖和安赛蜜。再比如，酸奶通常既含有营养性糖又含非营养性的甜味剂，如：甜菊叶提取物。如果你在一家杂货店，只要稍微注意下食品标签就能发现许多食品和饮料都是如此。相反，在未加工食品中，甜味与含糖量是呈正比的，因此，与食品中的卡路里（能量）含量也呈正比。最近的证据表明，含有营养性糖和非营养性甜味剂的产品会产生令人惊讶的代谢效果和食物强化作用。例如，如果甜度与卡路里含量是相 “匹配”的，那么与不够甜的饮料相比，喝115千卡的饮料会带来更大的产热效应。
在人和动物体内，并不是肠道或血液中的营养物质推动了强化反应，而是当营养物质被用作燃料时，MNA形成，才启动了强化反应。人体这种效应背后的机制尚不清楚，还需要进一步研究。尤其是，了解非代谢性糖的命运，并确定其是否对糖尿病和肥胖有影响，是一个重要的未来研究方向。很明显的是，含有营养性糖和非营养性甜味剂饮料的能量价值并没有准确地传达给大脑，至少在某些情况下，这可能会导致不准确的信号产生，它们不仅调节奖赏环路，还包括了能量储存和营养分配等过程。
第二个肠-脑信号传送准确性受损的例子来自一项研究，该研究比较了主要含脂肪、或者主要含碳水化合物、或者两者皆有的食物的强化价值。非加工食品一般不会富含脂肪和碳水化合物，而那些让人充满渴望的食物（例如，巧克力和甜甜圈）却往往含有这两种成分。研究表明，从相同卡路里和喜欢度相似的食物中做选择的话，人们想要的往往是同时含有脂肪和碳水化合物的食物，而不是仅含脂肪或仅含碳水化合物的食物。这可能会导致，相较于其他食物，某些食物特别被渴望、无法抗拒，从而引起暴饮暴食。
这些新发现指出了两个驱动食物选择的不同系统。一个系统直接反映食物的营养价值，并依赖传达至大脑的代谢信号（MNAs）。这种营养感应系统在调节纹状体多巴胺释放、确定食物价值和驱动食物选择方面起着关键作用。在第二个系统中，对食物风味、卡路里、成本和健康的有意识的感知，也是选择食物的重要决定因素。第二个系统依赖于前额叶皮质和岛叶皮质内的环路。确定这两个系统如何相互作用来调节摄食行为和营养代谢是一个重要的研究课题。
越来越多的证据表明，加工食品的营养价值并没有被准确地传送到大脑。这就提出了一种可能性，即除了能量密度或可口性之外，食物是如何被制备、加工的，会以意想不到的方式来影响生理，从而导致饮食过量和代谢紊乱。更好地了解加工食品本身如何与肠-脑通路相互作用是至关重要的，因为这决定了这些效应是否会影响饱腹感信号、食品的成瘾性、代谢健康和肥胖。此外，尽管我们更关注脂肪和碳水化合物，但可能有多种信号通路将一系列营养信息传送给大脑，以指导食物选择，这些途径也可能同样受到加工食品的影响。
（编译：王敏骏）
参考文献：Science 2019;363:346-347