两种来源于专门饮食的短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）——乙酸和丁酸由肠道细菌释放，可使非肥胖糖尿病（non-obese diabetic，NOD）小鼠避免发生胰岛炎，并减缓糖尿病进展。
越来越多的证据显示，肠道细菌在1型糖尿病中发挥了重要作用。目前已经知道的是，在糖尿病发生前后，肠道菌群的组成发生了变化；但仍不清楚的是，肠道菌群的变化如何影响该病的发生。肠道菌群生成的代谢产物或可解释部分观察到的效应。
澳大利亚莫纳什大学的Mariño等人采用NOD小鼠（该小鼠出现非常类似于人类1型糖尿病的自发性糖尿病），开展了一项关于SCFA微生物代谢产物乙酸和丁酸在自身免疫性糖尿病中重要性的综合性研究。该研究的基础是：糖尿病的进展与乙酸和丁酸的血浓度和粪浓度呈负相关，研究人员喂食小鼠可释放SCFAs的饮食。研究数据显示，这些饮食分别升高了乙酸和丁酸的肝血浓度和外周血浓度与粪浓度。与对照相比，接受可释放SCFAs的饮食的小鼠显示出胰岛炎和糖尿病发生显著下降，以及肠道完整性增加；联合饮食在糖尿病保护中显示出明显的协同作用。
有趣的是，富含SCFA的饮食通过不同的作用模式对免疫系统产生重大影响。乙酸饮食与脾B细胞（尤其是过渡期和边缘区B细胞）（是自体反应性T细胞增殖所必需）数量下降有关，而丁酸饮食增加调节性T细胞的数量并增强其功能。Mariño等人进一步在T细胞抗原受体（T cell antigen receptor）转基因NY8.3 NOD小鼠（即加速糖尿病模型）中检测了富含SCFA的饮食的免疫调节作用。NY8.3 TCR识别一种胰岛蛋白肽——胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位相关蛋白（islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit–related protein，IGRP）。在这些转基因小鼠中，大多数T细胞是致糖尿病的CD8+ T细胞，近100%的小鼠在约12周龄前出现糖尿病。令人印象深刻的是，富含丁酸和富含乙酸的饮食延迟了糖尿病的发生，分别延迟19周和25周。研究人员发现，富含乙酸的饮食大幅降低了外周IGRP反应性CD8+ T细胞的数量，这可能通过抑制NY8.3 CD8+ T细胞增殖实现。然而，因为抑制作用非常强效，所以理解乙酸是否对这些NY8.3 CD8+ T细胞在胸腺中生成产生了影响将非常有趣。
信号转导接头蛋白MyD88（调控先天免疫）缺陷型NOD小鼠可从糖尿病发生中获得完全保护。该模型中的糖尿病保护由肠道菌群改变所介导。然而，将MyD88缺陷型NOD小鼠移至无菌环境，从而去除共生细菌，则破坏了上述糖尿病保护。Mariño等人发现，在无特定病原体环境下饲养的MyD88缺陷型NOD小鼠中的糖尿病保护与循环中高SCFAs浓度有关。值得一提的是，该结果是在传统饮食小鼠中观察到的。Mariño等人还在野生型NOD小鼠中观察到该现象，在该野生型小鼠中，糖尿病发生与来源于肠道菌群的SCFAs浓度呈负相关。这些结果表明，自然疗法具有纠正可能导致糖尿病的免疫缺陷的潜力。
1型糖尿病和其他自身免疫性疾病具有易感性多基因决定因素。然而，明显的是，疾病发生需要其他因素来启动或维持自身免疫过程。同卵双胞胎1型糖尿病研究提供了关于其他因素的高级别证据，在该研究中，双胞胎均患糖尿病的概率小于50%。虽然我们已经认识到环境因素可能与遗传因素相互作用，并导致疾病发生，但关于环境原因并无明确共识。肠道是与环境的明显交界面。肠道黏膜免疫系统对于整体免疫系统的成熟及对食物和其他外源抗原耐受（通过口-肠途径进入）的形成非常重要。近年来，已开展许多关于微生物群对健康和疾病影响的研究，其中包括关于肠道微生物群在1型糖尿病发病中作用的研究。在NOD小鼠和糖尿病人患者中的研究提示，患糖尿病和不患糖尿病的群体中肠道细菌存在差异。例如，在1型糖尿病中，肠道细菌组成的多样性下降，并且这种下降在糖尿病发生前更加明显。一项近期研究报道，俄罗斯儿童（1型糖尿病发生率低）的拟杆菌丰度较低，而芬兰和爱沙尼亚的儿童（1型糖尿病的发生率更高）这种细菌的丰度较高。
除胰岛素替代疗法外，很难找到其他治疗和预防这类复杂的自身免疫性疾病的选项。许多免疫治疗策略（包括靶向T细胞或B细胞的非抗原特异性治疗）正在已发生1型糖尿病的个体中开展临床试验。所有这些治疗均要求静脉给药，并显示出一些短期疗效，但由于一些原因，它们尚未成为可行的治疗选项。虽然抗原特异性疗法也是如此，但该方法仍处在初始阶段。确认一种安全且容易给药、可产生局部效应、潜在地可被重复的治疗方法将相当重要。此外，基于饮食的疗法用于1型糖尿病的一级预防的可能性引发了相当大的兴趣。
科学家知道SCFAs的有益效果已经有一段时间了。在小鼠模型中，SCFA水平的增加可改善许多炎症性疾病（如过敏性呼吸道疾病）和2型糖尿病。然而，确保那些减少炎症和增强调节的治疗不会同时增加癌症风险（作为副作用）将非常重要；例如，在体外和动物模型中，乙酸对于得不到足够葡萄糖的肿瘤而言，是一个非常好的底物。
在那些显示SCFAs免疫调节作用的研究中，大多数关注于调节性T细胞的诱导。非常有趣的是，Mariño等人发现，富含SCFAs的饮食也对B细胞（尤其是边缘区B细胞）有明确的作用：B细胞的数量和功能明显下降。尚不清楚SCFAs是否对浆细胞产生了效应，因为边缘区B细胞可成为长寿的浆细胞，分泌T细胞依赖性和T细胞非依赖性抗体。了解SCFAs是否对产IgA的黏膜B细胞产生了效应将非常有趣。
鉴于当前关于肠道菌群多样性的信息，不太可能发现一种细菌的联合疗法，可普遍地有益于1型糖尿病。迄今为止的证据提示，肠道菌群或多或少有益于糖尿病和其他疾病，并且这些结果强调了细菌产生SCFA代谢产物的重要性。尤其重要的是，这些结果以及其他人的观察结果提示，相比了解单种细菌，识别哪种细菌产生了特定种类的代谢产物可能更加有益。出于相同的原因，识别促进糖尿病发生的细菌产物也非常重要，因为并非所有肠道细菌都对宿主健康有益。不过，增加有益细菌代谢产物（如SCFAs）（通过将其整合至饮食中）将是一个非常吸引人的策略。各SCFAs对免疫系统不同但协同的作用将改善结局。这些有益效应（包括减少致病细胞的数量和增加调节型细胞的数量）不仅对于自身免疫性糖尿病特别重要，也潜在对于其他自身免疫性疾病（其发生的部分原因可能是调节性细胞功能缺陷）非常重要。然而，应该添加一项警告，因为虽然大多数研究提示SCFAs促进免疫调节和改善自身免疫性疾病，但SCFAs也可加重一些自身免疫性疾病。因此，需要开展更多工作来理解饮食提供的SCFAs在人体中的完整的效应——有益的效应和潜在有害的效应。
（作者：黄希瑶)
参考文献：Nature Immunology 2017;18: 484-486