超过30个国家的心血管多效药片（polypills）监管审批正在快速改善。现有证据清楚地显示，多效药片可以改善具有相应适应症患者（即患有心血管疾病或高风险的患者）的依从性和心血管疾病风险因素。然而，将多效药片应用到临床实践中仍具有许多挑战。临床试验文献提供了有关多效药片策略对临床影响的见解，包括成本效益、使用安全性、依从性的改善以及比常规护理更好的风险因素控制。尽管目前需要这样的策略并且已有可用的临床数据来支持在不同患者群体中使用多效药片，但是广泛实施仍面临挑战，例如，缺乏政府报销和医生使用意愿不足，极大地阻碍了在现实社会中的实施。要获得多效药片的全部公共卫生益处需要世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和国家临床机构等主要全球机构的教育、宣传、认可和实施，以及政府的认可。
研究人员就多效药片在动脉粥样硬化性心血管疾病管理中的潜在重要作用召开过高级别讨论会议，在召开第一次会议15年以后，这些药物已在全球上市。由于在开发创新药物方面公认的挑战，多效药片开发的进展较为缓慢，但势头正在上扬。在印度批准后，多效药片在欧洲和拉丁美洲也获得监管机构批准，2016年欧洲指南关于心血管疾病预防的临床实践包含了第一个官方推荐的多效药片。多效药片也被WHO建议作为在基层医疗中改善心血管疾病管理的关键策略。因此，是时候评价临床实践中合理使用多效药片的潜在方法及广泛应用的障碍。
美国西北大学费恩柏格医学院的Huffman及其同事发表的证据显示，多效药片（也就是包含有至少一种降压药和一种降脂药的联合治疗）在已确定心血管疾病和高发病风险的患者中提高了心血管疾病预防及治疗的依从性，并伴随着心血管疾病危险因素的改善。现在焦点必须集中在目标情境（已充分显示获益的情境）中多效药片治疗的实施。
本文主要介绍了目前为止多效药片用于心血管疾病二级预防和高危人群一级预防的经验及教训，和临床实施中的挑战。本文还概述了在多效药片预防心血管疾病（尤其是在高疾病负担的中低收入国家）中如何实现潜在的公众健康获益。
多效药片试验和处方调查的教训
大多数多效药片试验已经处于2期或药效试验，其目的是显示药物降低风险因素的比例达到单一组分药物治疗的相同程度。多项定性研究确认了多效药片广泛使用所面临的共同障碍，包括需要更好的围绕多效药片作用的教育和扩展其使用的证据基础。同时也强调了可能妨碍多效药片广泛应用的关键问题，如处方僵化（缺乏弹性）、副作用、对生活方式的影响，以及难以从多效药片使用中识别出最大受益人群。
患者和医生的意见
四项比较常规治疗和多效药片治疗的试验报告了参与试验的患者和（/或）处方医生对于多效药片概念的接受程度。尽管受到社会期望偏差的影响，但压倒性的支持在常规临床实践中使用多效药片。五项额外研究调查了未参与试验的患者和医生，对于多效药片概念呈类似的正面反应。最常提及的优点是服药容易且方便、节约费用、更高的安全性，并且减少对药片的混淆。在二级预防人群和高风险一级预防人群中的接受率较高；但在低风险人群中仍需要高级别证据支持多效药片的应用。
即使在二级预防或高风险一级预防人群中，医生对于多效药片使用也提出了较多的担忧。其中一些担忧已在临床试验中得到解决。
处方的个性化欠缺
被开处方者在应用多效药片中最主要的弊端之一是处方僵化。尤其是在临床试验背景下，不理想组分药物的使用和处方僵化是因为在早期试验中药物组分和剂量多样性已经受限，以及更有效的他汀类药物（如阿托伐他汀）还在专利保护期内。阿托伐他汀现在专利到期，这种限制不再是个问题。几种有不同成分的多效药片现在已经被批准上市了，含有阿司匹林和没有阿司匹林的多效药片都包括在内。一些降低血压的组分可以是单药、双联、或三联，许多包含了最有效的他汀类药物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）。多剂量多效药片有降压药和他汀类药物的版本可用，允许增加处方和使用的灵活性。随着其他厂家开始上市多效药片，可能有更多种类的多效药片可用。
值得注意的是，如果需要，也可以同时处方其他药物。Kanyini-GAP试验研究了试验中除两种可用的多效药片外其他药物的处方率。在随访期（中位数为18个月）结束时，在仍服用多效药片的患者中，44%的患者处方其他药物，其中大部分（85%）是降血压药物。尽管除多效药片外还处方其他药物似乎否定了多效药片简化药物治疗方案的前提，但研究中的总体药物负担仍然有所降低，总体平均减少了2种药物，所有研究参与者的总体结局显示，依从性提高了49%[相对危险度(relative risk，RR)=1.49；95% CI：1.30～1.72]。
副作用
患者服用多效药片的副作用（包括严重不良反应）的频率已在多项试验中得到了测定。在单一药片避免心血管事件（Single Pill to Avert Cardiovascular Events，SPACE）协作组的三项试验（最终合并分析）中，单药组23%的患者报告不良事件（多效药片组中为20%）。在FOCUS试验中，不良事件较少，多效药片组为6%，而对照组为6.6%。
在SPACE协作试验中，多效药片治疗组中30%的患者停用多效药片，而在FOCUS试验中，两组中4%的患者停止治疗。我们可以从这些数据中假设，使用多效药片并不能解决患者不采取推荐治疗的所有问题。虽然不依从性及其潜在解决方案是复杂的，但是多效药片通过解决一些与治疗有关的因素（包括简化剂量方案）仍可改善总体依从性。然而，也需要采取额外措施来提高依从性。
对生活方式的影响
人们还担心，固定剂量复方制剂的处方可能对患者改善生活方式的努力产生不利影响。但在SPACE协作组的开放标签试验中，在任何客观的自我报告的生活方式结局指标（如饮食改变或每周进行的运动量）或主观指标（包括随访结束时体重指数和腰围）方面均未观察到差异。
最大受益人群
根据试验数据的分析，似乎从多效药片的使用中获得最大收益的可能是那些未接受或仅接受部分推荐治疗的患者。最大的改善出现在那些基线时尚未接受推荐治疗的患者中。
识别出最有可能受益于多效药片的患者这一任务可能需要更多的资源。数项研究（NCT01826019、CTRI/2013/06/003753、ACTRN 12616000233426）正在研究使用诸如电子决策支持工具的产品来识别这些患者的效果。
全球实施心血管多效药片二级预防的挑战和机遇
虽然在临床试验环境中已经有丰富的多效药片经验，但从多效药片制造商的角度来看待现实世界的经验，以了解非试验环境中的一些挑战和障碍，是非常有益的；药物Trinomia（西班牙Ferrer公司产品）在拉丁美洲和欧洲的经验是一个有用的案例。
自2007年以来，西班牙马德里的国立心血管病研究中心（Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares，CNIC）与Ferrer公司开展了公私合作，设计了新的用于二级预防的多效药片。2011年，Trinomia（包含阿司匹林100mg、雷米普利2.5mg、5mg或10mg、辛伐他汀40mg）成为首个获得监管部门批准用于中美洲和拉丁美洲心血管预防的多效药片。在阿托伐他汀作为仿制药开始使用后，新一代Trinomia（包含阿托伐他汀20mg）的新配方开发在2014年获得了欧洲监管部门批准，可作为二级预防的替代方案。然而，从商业角度来看，这种创新的开发和使用是具有挑战性的。
制剂和技术挑战
多效药片的配方被证明极为复杂。候选药物必须安全、耐受性好、有效、指南推荐，并与药片中的其他成分在物理化学上相容。多效药片的配方涉及多种技术。最简单的技术涉及开发包含所有活性组分的独特组合或制粒，只有当各种组分之间没有兼容性问题时才可行。其他的是基于物理上分离每个组分而最小化相互作用的技术。然而，这种技术给制造工艺带来了挑战。各种处理方法包括活性成分的独立制粒；活性组分在各层中分离，以最小化不相容药物的物理接触与药物-药物相互作用；一个活性成分形成药片的核心，并用另一个活性成分包被这个核心，两者被惰性层分隔；或将许多活性成分置于胶囊内作为不同的颗粒片剂、脂质乳剂或它们的混合物。在Trinomia的开发中，基于稳定性数据（固定剂量复方制剂和单个组分参考产品之间的体外和体内比较溶出试验），最终的配方是在单个胶囊中具有不同的活性成分。
其他制造商也面临着这些挑战。后来的SPACE协作试验中使用的红心丸（Red Heart pills）使用了含有各组分药物的胶囊，而不是早期的PILL协作组先导研究中使用的双层片剂，因为含有阿司匹林和辛伐他汀的片剂长期稳定性存在局限性。
这种复杂产品的开发需要大量的资金投入。考虑到大多数多效药片含有通用名组分药物，而无新开发药物的巨大经济回报，愿意或能够进行此项投资的公司数量很少。迄今取得的进展是学术团体与仿制药公司之间的公私合作的结果，临床试验由公共筹资机构资助，例如Wellcome Trust、欧盟和澳大利亚国家卫生与医学研究委员会。
监管和报销经验
对于商业公司来说，监管和市场准入的不确定性已经成为主要障碍。 一些国家不允许对固定剂量复方制剂进行监管审批，而另一些国家则缺乏国家监管机构批准或报销相关成本的协议、资源或意愿。截至2017年初，在拉丁美洲国家，只有墨西哥已经批准在公共部门使用多效药片，此外，不是所有欧洲国家都已将Trinomia纳入其报销制度。这种批准影响了临床使用，因为临床医生不会处方、患者也可能不会同意使用这种需要付全价的药物。
早期临床接受度和使用
虽然医师普遍愿意在二级预防中使用多效药片，但上市后监测显示，处方惯性、不愿意使用固定剂量复方制剂、在得到控制的患者中不愿意改变治疗等原因使得实施行为打了折扣。多效药片代表了一种新概念，需要时间由不同的利益相关者（医生、监管机构、医疗保健提供者、健康保险公司和决策者）充分理解和实施。
多效药片开发的系统性障碍
非传染性疾病的严重负担在各种决策者的健康议程中并没有升级，这是因为这些疾病的长期性。所有利益相关者（社会、患者协会、决策者、科学协会、行业、保险公司和政策制定者）都需要对非传染性疾病的现实进行适应，以采用及实施简单、具有成本效益的可扩展性策略（所谓的最合算的公共卫生干预措施，例如用于二级预防的心血管多效药片）。
多效药片使用的公共卫生案例
使用多效药片的公共卫生影响可能是巨大的，特别是在低资源环境下，而且也在二级预防依从性低的所有环境下。二级预防的巨大治疗差距，特别在中低收入国家中，已被多次记录。尽管有效和廉价的药物治疗对于二级预防复发性心血管事件具有明显益处，但是在心血管疾病负担最重的许多中低收入国家中，这些治疗方法未得到充分利用。用多药治疗符合条件的高风险个体是降低心脏病发作和卒中导致的早亡的关键策略，达到50%的治疗率是WHO非传染性疾病“全球行动计划”的目标之一。为在2025年前实现这一目标，需要采取协调一致的努力和行动来扩大临床护理，确保所有需要治疗的心血管疾病患者都能得到安全、有效的治疗。作为二级预防和高风险一级预防的综合公共卫生策略中重要一环的心血管多效药片，是扩大治疗的重要策略。广泛使用多效药片要想在未来成为一种重要的公共卫生干预措施将取决于解决临床、监管和系统性障碍的关键策略。
固定剂量复方制剂（如多效药片）的概念在公共卫生领域并不新颖。其原理来源于以下事实：二级预防常常需要多药治疗；各组分药物大多是通用名药物，并已被证明有效。固定剂量复方制剂目前被认为是针对艾滋病、结核和疟疾的一线治疗，并在数十年的联合应用中积累了丰富的经验。艾滋病抗逆转录病毒治疗的公共卫生策略涉及使用固定剂量复方制剂进行一线治疗的标准化和简化，并且一直是预防耐药性的重要手段，特别是在资源有限的情况下。由于健康基础设施不足，患者负担高，以及长期终身治疗，需要简化心血管疾病的预防治疗，优化稀缺的人力和财力资源的利用。
使用固定剂量复方制剂治疗传染病与心血管多效药片使用之间存在着许多相似之处，特别是在低资源情况下。它们间的一个关键差异是在于固定剂量复方制剂在遏制微生物耐药方面的附加优点。像其他固定剂量复方制剂一样，多效药片可提供多种好处，包括简化治疗方案、简化供应链和物流、降低成本（如生产、储存、分配和其他卫生系统成本）等。多效药片还大大提高了依从性，并且在低资源环境中，患者通常只能购买推荐的药物之一来节省资金，因此，多效药片策略可以解决不良依从性、不适当使用和多次治疗中断的问题。美国哈佛大学医学院的Gaziano及其同事建立了中低收入国家中的多效药片治疗方案的潜在成本效益，二级预防方案的增量成本效益比是每质量调整生命年306美元至388美元，终身心血管疾病风险降低了10%至15%。
多效药片纳入WHO基本药物目录
 “第20版世界卫生组织基本药物标准目录”纳入多效药片将为在国家基本药物目录中采用多效药片、在WHO治疗指南中更广泛地推荐铺平道路。然而，这一步骤本身并不足以确保广泛使用多效药片。
未来使用多效药片的挑战
多效药片在公共卫生领域的潜在影响可能是巨大的；然而，其广泛使用存在挑战。这些挑战与十年前针对艾滋病毒、结核和疟疾的固定剂量复方制剂所遇到的挑战相似。这些疾病的固定剂量复方制剂使用的成功可以为多效药片提供一些经验教训。
监管框架
根据WHO关于固定剂量药品的监管指南，固定剂量复方制剂在某些患者人群中具有优势，以固定剂量比例的活性药物的特定组合治疗这类患者已被证明是安全有效的。二级预防和高风险一级预防的心血管多效药片在各方面都符合这些标准。如同其他固定剂量复方制剂一样，监管批准应基于对单个产品的生物等效性的证据，并与现有的多效药片组分安全性和有效性数据相结合。
如果显示出生物等效性，多效药片的监管批准则不需要广泛的研究，因为这个要求是开发多效药片的不必要的实质性障碍。欧洲药品管理局根据预期适应症发布了固定剂量复方制剂药品所需的临床开发指南。尚无反对使用多效药片的显著负面证据。
改善多效药片的使用
在“WHO基本药物目录”中纳入多效药片的努力必须伴随着国家基本药物目录和国家指南的更新，以及明确详述多效药片的适应症。必须尽可能简化治疗方案，以实现治疗数百万人的目标，同时保持一定的剂量灵活性用于减少毒性，并在需要时提高效力。还需要向政策制定者、医生、药剂师、医学生及广大公众宣传多效药片的可及性和使用，并提供循证证据，以解决有关使用多效药片的问题和疑虑。
确保质量和制造
重要的一点是支持药物开发和质量保证，并鼓励药品生产质量管理规范（good manufacturing practices，GMP），因为多效药片的制造在技术上比单制剂药片要求高。相关问题包括配方开发、化学和物理稳定性以及分析方法。此外，需要有一个标准的质量保证机制来评估其体内表现（生物利用度和药代动力学参数）。
WHO和其他机构可以考虑多效药片的资格预审计划。WHO资格预审是一个透明和科学严谨的过程，旨在确保药物符合全球质量、安全和有效性标准，并可用于有需要的人。该过程包括档案审查、一致性和药物性能测试，以及对制造商的现场核查，并将资格预审药物添加到通常用于国际或国家层面批量采购的清单上。改善预测多效药片要求和需求的能力将对药品制造商产生重要影响。
改进研究和知识基础
卫生系统需要定向支持在适当的患者中启动和管理多效药片治疗。有必要在中低收入国家卫生系统内建立固定剂量复方制剂的采购、分销、使用和成本效益方面的证据基础。依从性问题，特别是在中低收入国家的现实环境中，需要进一步研究。此外，考虑到中低收入国家卫生系统的所有预期成本节约，需要进一步研究和开发使用多效药片的经济案例。然而，许多中低收入国家缺乏研究基础设施，这是在这些国家建立强有力的、用于多效药片使用的证据基础的重大挑战。
宣传
围绕采用和使用多效药片进行宣传至关重要，需要得到国家关键意见领袖和国家机构的认可。由世界心脏联合会领导的联盟发出了继续倡导鼓励和支持使用多效药片的重要声音，但需要主要专业协会团体更多的参与和支持。西班牙心脏病学会与各种初级保健协会一道，就西班牙多效药片的临床应用发表了共识声明。智利、墨西哥、阿根廷的其他专业协会及欧洲高血压协会正在开展有关在其所代表的国家中使用多效药片的类似文件的工作。科学社会可能作为有效的中间人发挥重要作用，与决策者共同推动实施多效药片用于心血管疾病二级预防。
结论
虽然可以获得已获批上市的有效药物，心血管疾病药物的覆盖率和依从性在风险最高的患者中仍显不足。其原因是复杂的，多效药片不会解决所有障碍。大规模临床试验的结果显示，在这些人群中使用多效药片具有依从性高和降低心血管疾病风险因素方面的明显益处，而不会对患者的安全性产生不利影响。现在的重点必须转向将这些药物推广到临床。多效药片在二级预防和高风险的一级预防人群中的使用并不存在争议，是多效药片使用的明确选项。将多效药片使用作为临床指南的关键选择、促进监管过程以及政府或采购者的接受已经成为广泛使用这些药物至关重要的因素。相信，将多效药片作为对抗心血管疾病策略的一个组成部分，将意味着切实可行的、有效的治疗方法。
（作者：刘建朝)
参考文献：Lancet 2017;389:1066-1074