近年来的研究表明，骨是一种可以分泌至少2种激素的多效内分泌器官。这两种激素是成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factor 23，FGF23）和骨钙素。在人和小鼠中具有骨形成作用的成骨细胞可以分泌骨钙素，促进能量代谢、胰岛素分泌和保持葡萄糖平衡；成骨细胞和骨细胞均可以分泌FGF23，通过骨-肾-甲状旁腺反馈环路调节机体钙磷代谢外，还可直接抑制成骨细胞分化和基质矿化。在2017年《自然》杂志上，美国哥伦比亚大学的Mosialou等学者，揭示了一种分泌型糖蛋白——脂质运载蛋白2（lipocalin 2，LCN2）具有完全意想不到的作用。
对于LCN2，人们早已熟知其在免疫应答方面的作用。然而Mosialou的这项研究表明，LCN2同时也是具有调节饥饿功能的激素。糖蛋白LCN2由成骨细胞以一种营养素敏感性的方式分泌，可以刺激大脑神经元中的激素受体蛋白，从而抑制食欲。
Mosialou等首先研究了成骨细胞中不能产生LCN2的小鼠。与野生型小鼠相比较，这些小鼠食量更大、体重更重，并且这些小鼠有葡萄糖代谢功能障碍。所有细胞不表达LCN2的小鼠均表现出相同的特征，证实了骨分泌LCN对机体的重要性。在这些观察结果的基础上，研究人员推断LCN2是能够抑制食欲的激素。二十多年前，科学家首次发现LCN2，13年前建立了LCN2缺陷型小鼠，以研究其在免疫应答方面的作用，但是这些小鼠表现出的轻度肥胖却长久以来并未得到人们的重视。
Mosialou等研究发现，进食后骨分泌LCN2水平升高了数倍，这提示骨释放LCN2入外周血的功能是对营养信号是非常敏感的。为了证明LCN2是一种真正的激素（激素是一种可以经由循环系统在器官间运输的信号分子），Mosialou及其同事每日给予动物注射纯化的LCN2，以使其血液中的浓度达到与饭后相当的水平。与未处理的对照组动物相比较，该处理抑制了野生型小鼠的食欲，小鼠体重下降。对肥胖小鼠每日予以LCN2注射，大大降低了小鼠的体重增加，并且促进了胰岛素刺激细胞摄取葡萄糖的能力。
由于进食行为受大脑控制，Mosialou等检测了脑部不同区域的LCN2水平，并发现在脑干和下丘脑等控制进食行为的区域最为丰富。当LCN2直接注射到大脑中时，它能像在血液一样有效地抑制进食行为。研究人员认为，骨中产生的LCN2进入血液循环后，穿过血脑屏障，并选择性地富集于与食欲抑制（厌食）相关的脑部区域。
一种新的激素的发现，特别是当这种激素是由骨分泌的时候，这本身就是非常有趣的事情。Mosialou等研究者通过鉴定实现LCN2诱导厌食的LCN2受体，从而让这项研究变得更加完整。LCN2受体得以被发现的线索，是来自于研究者观察到LCN2在下丘脑区域富集。把上述发现与目前最为人所熟知的促进厌食的通路之一（即涉及α-黑色素细胞刺激素（α- MSH）的通路）结合起来分析，促使了LCN2受体的发现。在α-MSH通路中，α-MSH由下丘脑神经元产生，并通过与G蛋白偶联受体蛋白质家族的成员——黑皮质素4受体（melanocortin 4 receptor，MC4R）相互作用来抑制食欲。
因此，研究人员探讨是否有可能存在LCN2以某种方式模拟α-MSH信号转导的可能性。最终他们在体外研究中发现，对于表达三种黑皮质素受体（MC1R、MC3R或MC4R）中任意一种受体的细胞，LCN2可以刺激该细胞环AMP的产生；而不能表达这些受体的细胞中，则观察不到该效应。这一发现支持LCN2与黑皮质素受体相结合的观点。而在这些受体中，MC4R在脑干和下丘脑中表达，并与进食行为有关。LCN与MC4R结合的亲和力与α-MSH相似，LCN2可与α-MSH竞争性结合MC4R，尽管两个分子之间并没有明显的相似性。
Mosialou及其同事们进一步证明了LCN2通过激活MC4R促进厌食。LCN2能够与存在MC4R受体的下丘脑脑片结合，而在缺乏MC4R受体的小鼠脑片中不能结合。这一结果同时也证明了，对缺乏MC4R的小鼠，LCN2对食物摄入或葡萄糖代谢没有生物学作用。
具有MC4R突变的人通常是肥胖的。研究表明，与无MC4R突变的体重匹配的人群相比，一些突变人群的血液中LCN2水平升高。这一结果表明，从大脑到骨骼的信号转导可以调控LCN2的产生，以试图建立稳态。
尽管在该研究中，Mosialou等人将精力集中于在下丘脑区域LCN2与MC4R相结合，但MC4R受体在迷走神经上也很丰富。迷走神经即第十对脑神经，是人体内最长的自主神经，从大多数内脏器官投射到后脑，可激活神经回路促进厌食。相比较下丘脑受体，这些迷走神经MC4Rs受体更易于与循环中的激素LCN2相结合，因为它们并非位于血脑屏障之后。因此，迷走神经MC4Rs受体可能参与日常生活中饭后LCN2引起的食欲抑制。
败血症是由细菌引起的病症，或者在实验室条件下对啮齿动物注射细菌脂多糖分子诱导，败血症可以产生强烈的厌食感。在这种情况下，在许多细胞中LCN2被大量诱导。 因此，LCN2也可能导致败血症引起厌食症的原因。
总体而言，发现新的激素是令人瞩目的。此外，通过这项研究我们可以认识到，借由敏锐的观察和批判性实验思维，人们可以阐明众所周知的蛋白质的意想不到的功能。
（作者：赵永刚)
参考文献：Nature 2017;543:320-322