医生和肿瘤学家们日益认识到一个问题：在癌症患者应用一类新型抗癌药后，一部分患者会发生1型糖尿病或者其他自身免疫性疾病。

这类药物被称作检查点抑制剂，能够激活患者体内的免疫系统来对抗癌症，已经有很多晚期癌症患者受益于此。然而，在该类药物的使用过程中，医生们发现了一种严重的副作用：病人很快就会出现诸如甲状腺疾病、结肠炎和1型糖尿病这样的自身免疫性疾病，而这些都是由于免疫系统攻击自身组织所致。这类案例越来越多，迫使研究人员加紧研究，以期找出检查点抑制剂引发这些患者自身免疫性疾病的原因。

美国耶鲁大学的免疫学家Kevan Herold第一次见到这种病例是在2016年。患者55岁，突然发生1型糖尿病，这意味着胰腺中制造胰岛素的β细胞被摧毁了。常见的2型糖尿病往往是人到中年后才会出现，而1型糖尿病则不是，这种由自身反应性T细胞驱动的疾病，会在生命早期就摧毁胰岛β细胞。询问之下，Herold得知，该患者罹患黑色素瘤，已经用检查点抑制剂nivolumab（纳武单抗）治疗了数周，nivolumab是一种抗体，作用是阻断T细胞上的受体——PD-1的活性。

PD-1的配体是PD-L1，当两者结合后，就像给T细胞这个高效运转的“免疫机器”踩下了“刹车”，在正常情况下，这是机体维持免疫耐受的一种手段。而癌细胞很狡猾，它们利用这一点，往往会表达PD-L1，抑制免疫细胞的攻击。从2014年开始，陆续有5种检查点抑制剂获批上市，它们或阻断PD-L1，或阻断PD-1，“解放”T细胞，让其重新发挥抗癌作用。

回过头来看，免疫攻击会延伸到正常组织其实并不奇怪。早在2003年，波士顿的一个研究团队就报道称：缺乏PD-1或者PD-L1的基因工程小鼠发生了糖尿病，从那时起，研究人员就开始怀疑PD-1/PD-L1可能与糖尿病有关。

检查点抑制剂触发的不只是糖尿病。在美国田纳西州，有两位60多岁的老年人，他们因罹患晚期黑色素瘤而参加了临床试验，接受两种检查点抑制剂联合治疗，最终却死于心脏病——免疫系统攻击了他们的心脏。其他病人则患上了结肠炎——免疫系统攻击肠道的结果。糖尿病的发生几乎只与PD-1/PD-L1拮抗剂相伴，而其他自身免疫性疾病的发生则与另一种检查点抑制剂有关，这就是ipilimumab（易普利姆玛），它阻断T细胞上的另一种受体——CTLA-4。

或许，最让科学家们感兴趣的是，检查点抑制剂有助于他们搞清楚PD-1是怎样参与到自身免疫性疾病中的。近期发表在《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）上的一项研究通过描述另一种形式的PD-1“拮抗”，凸显了其与自身免疫性疾病的关系。由波士顿儿童医院免疫学家Paolo Fiorina领导的这项研究发现：给1型糖尿病小鼠输注一种造血干细胞（这种干细胞通过基因工程改造或药物干预可以过表达PD-L1），能够逆转小鼠的糖尿病。进一步的研究发现，这些糖尿病动物，其控制PD-L1表达的RNA分子有缺陷，而人类的1型糖尿病患者同样有此缺陷。该研究为1型糖尿病提供了新的治疗方向——用药物纠正造血干细胞中的免疫检查点缺陷。

在肿瘤学家们为检查点抑制剂令人惊叹的疗效兴奋时，更关键的是在抗癌治疗与诱发自身免疫性疾病间找到最佳平衡点。（作者：白蕊)
参考文献：Science 2017;358:852

Science Translational Medicine 2017. doi: 10.1126/scitranslmed.aam7543