法国巴黎萨克雷大学的Touat等研究人员发现，非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）中的核苷酸切除修复交叉互补组1（excision repair cross-complementation group 1，ERCC1）缺陷可造成细胞代谢变化，使烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）的水平降低，以及合成限速酶——尼克酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT）表达下降，导致癌细胞对NAMPT的小分子抑制剂非常敏感。

虽然目前肿瘤的治疗取得了一定的进展，但NSCLC仍是致死率较高的癌症。肿瘤特异性分子改变的发现，彻底改变了癌症靶向治疗的发展。例如，基因依赖效应（如癌基因成瘾性和合成致死相互作用），为靶向癌细胞的基因突变和遗传缺陷提供了可能。（癌基因成瘾性是指癌细胞特性的维持依赖于癌基因的功能；合成致死相互作用是指，两个基因中如果只有一个基因突变，对细胞存活没有影响，如果两个基因均突变，则可导致细胞死亡。）

ERCC1是核苷酸切除修复中非常重要的蛋白质，也是NSCLC中最常发生缺陷的DNA修复蛋白。ERCC1的缺陷与癌细胞对停止DNA复制叉药物（铂盐、PARP抑制剂等）的敏感性有关，但耐药性和毒性限制了这类药物的应用。因此，需要其他靶向ERCC1缺陷的药物。

通过蛋白质组学分析，研究人员发现，在ERCC1缺陷的NSCLC细胞中NAMPT的表达显著下调，从而阻断了NAD+的补救合成途径，也就是说，ERCC1-NAMPT合成致死关系与NAD+补救合成途径的中断有关。因此，NAMPT抑制剂处理后，ERCC1缺陷的NSCLC细胞被显著抑制，其IC50值是野生型细胞中的1/1000（IC50值是指半抑制浓度，指示药物诱导50%的肿瘤细胞凋亡时的浓度），也就是说，在体外，ERCC1缺陷细胞对小分子NAMPT抑制剂的敏感性比ERCC1野生型细胞大1000倍。小鼠的体内试验结果也证实了以上结果。进一步研究发现，ERCC1缺陷的NSCLC细胞的代谢变化巨大，包括三羧酸循环改变、NAD+的合成被抑制、线粒体结构异常、线粒体呼吸功能降低以及糖酵解增加。而NAMPT抑制剂能够加剧这些代谢变化。

研究人员最后总结了该现象的内在机制，在正常情况下，细胞内NAD+水平不会发生变化，NAMPT抑制剂也只能部分降低NAD+的水平。而在ERCC1缺陷的NSCLC细胞中，DNA损伤和代谢异常（线粒体功能异常）都会降低NAD+的水平，但仍能维持细胞的基本需求，而NAMPT抑制剂会进一步降低NAD+的水平，使其不能满足细胞的基本需求，导致癌细胞的最终死亡。（作者：马雷雷)

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2018;128:1671-1687