免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂疗法，已成为癌症临床治疗的热点，也为复杂癌症的控制提供了有效的选择方案。最近的几项临床研究报道了免疫疗法在一些恶性肿瘤治疗中的应用，它们中的多数都取得了非常好的临床结果。
黑色素瘤
溶瘤病毒疗法可以引起免疫系统的活化，活化后的杀伤性T细胞能够起到清除肿瘤细胞的作用。加利福尼亚大学的Antoni Ribas等人开展了一项临床试验。他们在21名晚期黑色素瘤患者的肿瘤组织中注射了溶瘤病毒，同时对患者联合使用抗PD-1抗体治疗。当肿瘤组织中被注射溶瘤病毒后，溶瘤病毒可以引起强烈的局部免疫应答，趋化大量的CD8+杀伤性T细胞到达肿瘤组织，而同时PD-1抗体可以解除肿瘤细胞对CD8+T细胞的抑制作用，这样，迁移到肿瘤组织的CD8+T细胞就可以对肿瘤细胞行使有效的杀伤作用。最终这项临床试验的总反应率达到了62%，展现出了很好的治疗作用。随后研究者对这种联合疗法进行了更大规模的三期临床试验，期待这项疗法能给黑色素瘤患者带来更多希望。
黑色素瘤细胞存在着大量的基因突变，因此肿瘤细胞中存在着大量的突变蛋白表达，这些蛋白在正常人体中并不存在，可以为T细胞提供特异的肿瘤识别位点，因此针对这些位点的癌症疫苗可以诱导特异的肿瘤细胞杀伤作用。哈佛医学院的Patrick A. Ott等人通过比较基因组学的研究，设计了一种包含了20个黑色素瘤变异肽段的个性化疫苗，并对这种疫苗进行了临床研究。在6名晚期黑色素瘤患者的临床试验中，有4人在随后的25个月中清除了体内的肿瘤细胞，并且没有复发。同时，另外两名复发的患者接受了PD-1免疫检查点治疗，最终两名复发患者的肿瘤也得到了非常好的控制。此外，患者体内有大量的突变抗原特异性T细胞扩增，这可能意味着个性化疫苗提高了PD-1疗法的治疗作用。
在另一项癌症疫苗研究中，来自德国的Ugur Sahin等，针对不同的黑色素瘤患者个性化地设计了RNA疫苗。这些RNA疫苗注射到患者体内后会表达肿瘤特异性T细胞识别位点，进而诱导特异的T细胞杀伤作用。他们对13名患者进行了这种RNA疫苗的临床治疗实验，最后发现在治疗后12个月～23个月，有8名患者的肿瘤得到了彻底清除。在另外两名患者体内，虽然没有达到最终治愈终点，但是肿瘤的生长得到了非常有效的控制。
错配修复缺陷型癌症
PD-1免疫检查点疗法可以广泛用于对付各种形式的肿瘤细胞，而且无论肿瘤发生位置在哪儿都可以使用。最近的几项临床研究发现，那些错配修复（mismatch-repair，MMR）缺陷的肿瘤细胞对PD-1疗法尤其敏感。DNA错配修复的目的是纠正DNA复制过程中产生的错误，如果肿瘤细胞存在错配修复缺陷，错配的DNA不能被纠正，就会产生大量的变异蛋白，这些变异的蛋白使得肿瘤细胞更容易被免疫系统识别。在临床上，只有非常小部分的肿瘤患者存在DNA错配修复缺陷，例如，在直肠癌患者中只有5%存在错配修复缺陷，但是这小部分患者对免疫检查点疗法非常敏感。
来自约翰•霍普金斯医学院的Luis A. Diaz Jr.教授在之前的研究中发现，MMR缺陷的直肠癌患者对PD-1抗体疗法非常敏感，随后他和他的团队将PD-1疗法的研究扩展到了存在错配修复缺陷的12种不同类型的实体瘤患者中。最终有53%的受试患者对这种治疗产生了反应，完全缓解的患者占21%。功能研究发现，在对治疗有反应的患者体内，新抗原特异性T细胞大量增殖，这些T细胞可以特异识别肿瘤组织内部突变的蛋白位点。这项临床试验的结果为“错配修复缺陷的肿瘤细胞对免疫检查点疗法敏感”的假说提供了积极的证据。
在一项CheckMate 142 II期临床试验中，研究者在74名曾接受过其他治疗方案的晚期错配修复缺陷的直肠癌患者中进行了Nivolumab单抗（一种抗PD-1单抗）的治疗。来自MD安德森癌症研究中心的Michael Overman等人报道，有69%的患者的病情被有效地控制了12周或更长时间。
基于以上研究，FDA批准了Nivolumab单抗用于错配修复缺陷型结直肠癌的二线治疗。同时FDA也批准了Pembrolizumab用于错配修复缺陷癌症患者的二线治疗，并且不考虑肿瘤部位，这是FDA首次批准此类组织不确定（tissue-agnostic）类癌症药物。
尿路上皮癌
对于晚期/转移性膀胱癌或者泌尿系统其他部位的癌症而言，利用顺铂进行化疗是标准的临床治疗方案，当顺铂化疗不起作用后，再进行其他类型的化疗。但不幸的是，通常这些再次接受化疗的患者的生存时间不会超过6个月～7个月。免疫疗法有望改变这种窘迫的现状。基于非随机的II期临床试验，FDA在2016年和2017年分别批准了PD-L1单抗Aezolizumab和Nivolumab作为尿路上皮癌治疗的二线药物。
丹娜法伯癌症研究所的Joaquim Bellmunt教授进行了一项Keynote 045 III期临床试验。在他们的研究中，PD-1抗体Pembrolizumab作为二线治疗药物，对542名入组的泌尿系统癌症患者进行了治疗。结果发现，与仅接受化疗相比，经Pembrolizumab治疗的患者的存活时间会延长3个月左右，同时也伴随着更少的副作用。
由于肾功能差或其他疾病，很多尿路上皮癌患者不能接受顺铂的治疗方案，因此研究者们进行了两项将免疫疗法作为一线治疗的II期临床试验。其中一项试验（IMvigor210）对119名晚期/转移性尿路上皮癌患者用Aezolizumab作为治疗方案，另一项试验（Keynote 052）对370名患者进行了Nivolumab的治疗。最终这两项试验发现，患者均对治疗有反应，且药物耐受性良好。基于这些研究，2017年Aezolizumab被FDA批准作为晚期尿路上皮癌治疗的一线方案，而Nivolumab被FDA批准作为一线和二线方案。
晚期非小细胞肺癌
最近的几项III期临床研究推动了免疫疗法用于非小细胞肺癌的治疗。两种PD-1单抗Pembrolizumab 和Nivolumab已被批准用于晚期非小细胞肺癌治疗的二线药物，目前这些药物还在未接受过化疗的肿瘤患者中进行临床试验。
德国肺癌研究中心的Martin Reck及其同事开展了一项入组了305名未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者的随机临床试验，受试者随机接受Pembrolizumab治疗和含铂化疗。对患者的肿瘤细胞进行检测后发现，50%的肿瘤细胞高表达PD-1的配体——PD-L1。最终试验结果显示，接受Pembrolizumab治疗患者的中位无进展生存期为10.3个月，而接受药物化疗的患者的中位无进展生存期只有6个月。与此同时，相对于接受药物化疗的患者，接受Pembrolizumab治疗的患者有着显著延长的总生存期和更少的不良反应。俄亥俄州立大学的David Carbone等进行了一项类似的研究，他们对接受Nivolumab治疗和含铂化疗的晚期或复发性非小细胞肺癌患者进行了比较研究。他们发现，虽然Nivolumab毒性比化疗小，但Nivolumab治疗并不能显著改善患者的无进展生存期。
与此同时，抗PD-L1抗体作为晚期非小细胞肺癌二线治疗的研究也在进行当中。来自加州大学的David Gandara对850名含铂化疗后的晚期非小细胞肺癌患者分别施用PD-L1单抗Aezolizumab和化疗药物多西他赛。最终发现，Atezolizumab治疗后患者的中位总生存期为13.8个月，要显著高于多西他赛治疗后9.6个月的中位总生存期。
通常不适合接受手术治疗的非转移性非小细胞肺癌患者会被施以传统的化疗和放疗的联合手段，最终的治疗效果非常有限，治愈的概率仅约为15%。美国Moffitt癌症中心的Scott Antonia等对709名接受过常规放化疗的非小细胞肺癌患者进行了PD-L1单抗Durvalumab治疗的研究，经过Durvalumab治疗的患者的中位无进展生存期为16.8个月，而安慰剂组的中位无进展生存期仅有5.6个月，具有显著差异。
肝癌
肝细胞癌是临床常见的一种肝癌，直到最近，只有蛋白激酶抑制剂索拉菲尼和瑞戈非尼（regorafenib）两种药物可以用来治疗肝细胞癌。现在，免疫治疗的方法也被用于肝细胞癌的治疗。
一项CheckMate 040 I/II期临床试验对PD-1单抗Nivolumab在晚期肝细胞癌患者中的疗效进行了研究。这项研究共入组了262名患者，76%的入组患者在入组前曾经接受过治疗，其中大多数是索拉菲尼治疗。
262名入组患者被分成了I期的剂量爬坡试验（48名）和II期的扩展试验（214名）。最终试验结果显示，I期爬坡试验的客观缓解率为15%（而在以前的报道中，索拉菲尼的客观缓解率为2%～3%，瑞戈非尼为7%）。II期试验的客观缓解率为20%。2017年9月，FDA批准了Nivolumab用于晚期肝细胞癌的二线治疗。同时，比较Nivolumab和索拉菲尼的III期随机试验有望在2018年10月完成，将会给我们带来Nivolumab治疗肝细胞癌的进一步评价数据。
（作者：张书仁)
参考文献：Nature 2017;552:S70-S71