非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是发达国家最常见的慢性肝病，约占人口的25%。其最轻度的表现形式为脂肪变性，特征是肝细胞中存在大量脂肪滴。在最严重的情况下，NAFLD可能导致危险的甚至危及生命的疾病，如肝功能衰竭或肝癌。
在NAFLD患者中，疾病进展程度各不相同。肝细胞中含有脂肪滴的人中有30%会患上非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），肝脏会因此发炎。大约20%的NASH患者会继续发展成肝纤维化（肝脏瘢痕），当其严重到足以影响肝脏功能时，就称为肝硬化，这种情况会增加患癌的风险。
关于NAFLD病程的大部分现有知识来自配对活检研究，研究人员通过相隔多年的组织样本来追踪同一人的肝脏健康状况。在过去的30年中，至少已开展过12项这样的研究。而且，越来越多的研究表明，将NAFLD仅仅描述为有序的阶段性进展，并不能真实反映病程发展。例如，NAFLD患者可能不经过NASH的炎症阶段，就发展成了纤维化；或者NASH患者尽管在无纤维化的情况下，仍可发展为肝癌。
这种疾病发展过程的异质性并不令人意外。其他一些非传染性慢性疾病（包括心血管疾病），也表现出因人而异的发展过程。许多肝病也是如此，例如由病毒引起的乙肝和丙肝。
然而，为什么NAFLD在某些人身上进展，而在另一些人身上却没有进展，这是一个亟待解决的问题。西澳大利亚大学的肝脏学家Leon Adams表示，在诊所里看诊时，他遇到的最大问题就是不能预测哪些病人将发展成明显的纤维化并导致严重肝病。
Adams和其他临床医生希望能够为每位患者提供更准确的预后信息。虽然只有一小部分脂肪变性的患者会出现NAFLD终末期并发症，但脂肪变性非常常见，因此NAFLD终末期并发症的人数相当多。由于脂肪变性的高发率，明确哪些患者不需要药物治疗同样重要，以避免给NAFLD患者及卫生保健系统带来过重的财务负担，同时能避免那些可能不会发生疾病进展的患者承受更多的药物副作用。
与NAFLD进展相关的风险因素
NAFLD最常发生于肥胖（体重指数≥30）且有代谢综合征的人，这也是导致心血管疾病和糖尿病的危险因素。同时，这些因素也影响着NAFLD的发展：患有严重代谢综合征的患者更容易发生肝纤维化。而且，当这些因素恶化时（例如体重指数增加，或糖尿病、高血压等代谢综合征并发症的发生），肝纤维化也将趋于恶化。
NAFLD的进展与年龄相关。这可能仅仅反映了这样一个事实：这种疾病往往进展缓慢；年龄较大的人更容易暴露于危险因素更久。然而，法国巴黎皮埃尔和玛丽居里大学的肝病学家Vlad Ratziu表示，这种模式在未来几十年可能会发生变化，由于早发性肥胖症变得越来越普遍，严重肝病发生的年龄也可能会提前。
体内脂肪存储方式的变化也会影响NAFLD进展的风险。代谢综合征的一个主要特征是脂肪在腹部的存储，同时，倾向于在腹部堆积脂肪的人群比在手臂、腿和臀部堆积脂肪的人群风险更大。此外，相比于在脂肪组织储存脂肪，代谢综合征人群更容易在肝细胞中累积脂肪。
此外，小鼠研究表明了脂肪在肝脏中储存和加工的方式如何能够影响NAFLD的病程。当以甘油三酯液滴这种形式储存在肝细胞内时，脂肪对健康的危害可能相对较小。然而，其他类型的脂肪分子，以及脂肪分解和燃烧供能时所产生的副产物，可能会产生肝毒性。这些分子能够引起炎症、氧化应激和肝细胞损伤，这些均为NAFLD进展的特征。
到达肝脏的脂肪量和脂肪类型取决于一个人的体重和代谢状态，并且有越来越多的证据表明，肠道的微生物群能够产生损害肝脏或引发炎症的分子。基因也是一个因素。瑞典哥德堡大学的分子遗传学家Stefano Romeo表示，在肝脏从单纯脂肪堆积发展到纤维化，以及NAFLD的一系列“后遗症”（癌症、纤维化和炎症）中，遗传易感性起着重要作用。
有力证据表明：PNPLA3基因参与其中。在美国，PNPLA3与NAFLD发生的高风险有关，在西班牙裔中该基因最常见，并且该人群是NAFLD发病风险最高的人群；而该基因在非裔中最不常见，且该人群NAFLD的发病风险很低。PNPLA3编码一种影响肝细胞脂质代谢的酶。PNPLA3同时影响肝星状细胞的激活，后者能够造成瘢痕组织并因此导致纤维化。
PNPLA3酶的功能细节目前仍不确定，但其对NAFLD的流行病学影响很明显。英国纽卡斯尔大学的肝病学家Quentin Anstee表示，通过可靠的反复证明， PNPLA3酶是肝脏脂肪堆积、肝脏炎症、肝脏纤维化以及癌症的调节因子，所以其确为NAFLD发病机制中每个主要步骤的独立调节因子。
另一个基因TM6SF2也被认为与脂质代谢有关，研究人员正试图弄清该基因如何影响肝脏中脂肪储存的方式和位置。该基因的一种罕见形式与NAFLD的高发病风险相关，但与心血管疾病的低发病风险有关。与之相反，该基因的常见形式会降低肝脏疾病风险，但却会促进心血管系统疾病的发生。
这一研究结果支持了NAFLD是广泛疾病谱中一部分的观点。从本质上讲，NAFLD是代谢综合征的肝脏表现。Anstee表示，TM6SF2几乎是所有代谢综合征表现的一个决定因素。
遗传只占NAFLD病情发展风险的一部分，饮食和代谢才是可以改变的危险因素，不过，对NAFLD遗传学的研究能够为开发潜在治疗药物提供线索与靶标。Romeo表示，分子遗传学将帮助研究人员根据所携带的遗传变异将NAFLD患者进行分组，并找出治疗这些患者的方法。
相关问题
在迄今为止最大的配对活检研究中，约40%的患者在两次活检之间发生NAFLD恶化，约40%显示无变化，约20%显示病情改善或消退。例如，体重减轻或其他代谢综合征改善（更好地控制糖尿病或高血压）的人群往往会出现NAFLD病情好转。
其他生活方式或饮食干预的随访研究也得出了类似结论。Adams表示，现在有令人信服的证据表明，如果通过营养干预和运动相结合的方式减肥，那么不仅可以改善NASH，还可以改善肝纤维化。
对于超重的人来说，减轻体重可以带来许多好处，包括降低胰岛素抵抗水平、改善糖尿病控制、减少脂肪组织中炎症分子的释放，以及减少进入肝脏的膳食脂肪量。
NAFLD的改善证明了肝脏强大的再生能力。年轻人和症状较轻的患者更有可能表现出改善。但除此之外，研究人员尚不明确NAFLD改善的其他机制或决定因素。
如果没有反复活检，将很难开展对NAFLD改善机制的研究。然而，只有很少的患者经历了一次以上的侵入性操作。研究人员不确定那些在专业医院进行活检配对研究的NAFLD患者是否能够代表更广泛的NAFLD患者群体。
因此，为了能够帮助确定新诊断患者的预后、进一步了解NAFLD的性质以及帮助监测患者的治疗反应，研究人员正在寻找NAFLD病情发展的非侵入性生物标志物。
到目前为止，这样的生物标志物尚未找到。一项用于检测病毒性肝炎引起的肝纤维化的血液检测，似乎能够提供NAFLD纤维化的相关信息。然而，其只检测一个相对晚期的阶段，想要在纤维化确立之前便追踪NAFLD的进展，是非常棘手的。炎症（NASH的标志）无论发生在身体何处，都具有相似的生化印迹，因此将血液中的炎症标志物与肝脏事件联系起来，可能非常困难。
丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferases，ALTs）的产生是肝脏对细胞损伤做出的反应，其在血液中的水平可作为NAFLD进展和肝脏损伤的良好指标。但研究人员发现，在无ALT升高的情况下，NAFLD有时依旧会发生进展。因此，正常的ALT水平并不能用来排除活动性肝病。
一个更有前途的方法可能来自于表观遗传学（对DNA的化学修饰能够改变基因活性而不改变DNA序列）。Anstee小组正在对表观遗传标记（由DNA上的甲基组成）进行研究，这些DNA来自主要在肝细胞中表达的基因，并且这些标记可在血液中自由循环。其他研究人员正在研究非编码小分子——微小RNA，其可影响基因表达，或可作为NAFLD的生物标志物。
创新的成像方法可能会揭示NAFLD的进展而不需要活检。用于测量病毒性肝炎患者纤维化的方法也可用于NAFLD。某些磁共振成像技术有望量化肝脏脂肪，这可能有助于对病情早期阶段的掌控。Anstee表示，目前研究人员并不擅长如何将脂肪变性与NASH区分开来，或者鉴别轻微程度的肝脏纤维化。NAFLD复杂多变的疾病进程仍令科学家感到困惑。
(作者：马驰)
参考文献：Nature 2017;551. doi: 10.1038 /d41586-017-06925-2