英国曼彻斯特大学癌症研究中心的John等人利用激酶域结构和序列的功能知识筛选了基因组数据，并强调c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）通路在胃癌中的肿瘤抑制作用。

随着二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术的快速发展及大规模应用，如何解释这些基因组数据以剖析肿瘤发生机制并确定治疗靶标，成为众多研究者面临的一大挑战；其问题的关键在于数据往往会伴随着许多无关紧要的“过客突变”（passenger mutations）（突变噪音），从而模糊了驱动突变（driver mutations）的识别。

目前，大多数癌症类型已经通过大规模测序研究得以确定，常见的驱动突变已经被识别了出来。然而，这些研究中的许多样本还尚未识别出驱动突变，这表明研究者越过重重干扰将大量的低频驱动突变检测出来相当困难。虽然，计算机模拟方法已经被广泛用于对大型基因组数据集进行功能分析；然而，这些评估是有限的，很可能会错过功能性驱动突变；因此，需要改进基因组分析方法以帮助释放这些庞大的公共数据集的潜力。
研究者发现：通过将现有的蛋白质功能知识与相关的结构特征联系起来，有助于基因组数据的筛选。蛋白激酶是一类充分表征的蛋白质，其结构模段（motifs）与蛋白质功能之间的联系已被确定，这使得蛋白激酶成为开发基于模段的生物信息学筛选方法的理想候选者。

研究团队利用模段（对激酶活性至关重要）来筛选基因组数据。在筛选的第一步中，他们使用来自癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）和癌细胞系百科全书（Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE）的截断（truncation）突变（这些突变导致激酶催化活性被消除）频率，制作了一份肿瘤抑制的候选激酶列表。

之后，研究者对前30个肿瘤抑制的激酶进行比对，并基于氨基酸保守和突变频率，识别了功能缺失（loss-of-function，LOF）突变的热点。新LOF突变的功能性结果（functional consequences）经生物化学验证，并且前15个热点LOF残基被用于全癌分析（pan-cancer analysis），以确定肿瘤抑制的蛋白激酶组。所获得的排名列表揭示，MAP2K7是胃癌肿瘤抑制因子的候选者（MAP2K7的突变频率落在了这类癌症的突变噪音范围内），是JNK通路不可或缺的调节因子。MAP2K7的大多数突变消除了该酶的催化活性，并且在胃癌细胞中，对具有MAP2K7或其下游激酶的LOF突变的JNK通路进行再激活，可使培养基中癌细胞的克隆形成能力及生长增殖能力被抑制，这表明胃癌与JNK通路失活有关。

总之，该研究提供了一个可广泛应用的策略来识别癌症的功能性突变。该研究确认，JNK通路是胃癌的肿瘤抑制通路。（作者：贾盛崧)

参考文献：Science Signaling 2018;11:eaan6776