医学进展
2018年06月号
医学进展
现代观点

BRAFV600E特异性CD4+T细胞治疗黑色素瘤一例

作者:黄希瑶

在接受检查点阻滞剂和过继性T细胞转移的患者中,靶向新抗原(neoantigen;突变基因编码的蛋白)的T细胞在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。事实上,多种肿瘤的体细胞突变负担与免疫检查点抑制剂的疗效相关,这表明靶向新抗原的T细胞有助于其发挥疗效。大多数新抗原是随机的,患者特异性的,并且异质性表达,这限制了其作为靶点的广泛应用。相比之下,驱动突变(直接导致癌变的体细胞突变)在许多患者的癌症中表现出同质性。

BRAF激酶突变(BRAFV600E)是一种驱动突变,存在于40%的黑色素瘤、10%的结直肠癌和2%的肺癌中。小分子BRAF抑制剂在黑素瘤中具有令人吃惊的疗效,但在癌细胞利用了另一条信号通路后,出现了耐药性,但这种情况下,癌细胞仍然表达BRAFV600E蛋白,这表明这种耐药的黑色素瘤仍可对靶向BRAF突变的T细胞敏感。

美国华盛顿州西雅图市佛瑞德·哈钦森癌症研究中心的Veatch等人描述了一名IV期肢端黑色素瘤患者,在过继转移肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)后,达到了完全缓解。TILs的特异性分析显示,CD4+T细胞特异性针对BRAFV600E。这种特异性在TILs过继转移后的血液中增加,并长期存在,表明这种T细胞有助于有效的抗肿瘤免疫应答。BRAFV600E特异性T细胞受体(T cell receptor,TCR)的转基因,使表达BRAF突变的癌细胞被T细胞识别。在BRAF突变肿瘤患者中,利用TCR转基因BRAFV600E特异性CD4+T细胞进行治疗,可产生直接的抗肿瘤效应。

在该例患者中,驱动突变BRAFV600E是新抗原,并产生了CD4+T细胞应答,而BRAFV600E是广泛存在于各个患者中的,这对于开发免疫治疗的研究人员来说具有巨大的吸引力。(作者:黄希瑶)

参考文献:Geroscience 2017;39:117-127

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