从某种角度来看，阿尔茨海默病其实可以被认为是一种相对简单的疾病：它需要聚集β-淀粉样蛋白形成斑块，引发下游一系列的后果，最终导致痴呆。但是，当把所有的因素都考虑在内时，这种病又是非常复杂的。例如，炎症过程在其中发挥了某些作用。阿尔茨海默病有许多异常炎症指标：免疫分子水平升高；被称为胶质细胞的神经支持细胞对异常的组织环境反应强烈；血脑屏障的特殊脉管系统也发生了变化。此外，神经胶质细胞的微小基因改变可以增加患阿尔茨海默病的风险。但是，尽管有这些证据，对于炎症是如何促进该病的细节却一直很模糊。德国波恩大学的Venegas等人开展了一项新研究，结果表明，在小鼠中，一种细胞外的免疫激活蛋白促进了β-淀粉样蛋白的聚集。
β-淀粉样蛋白来自一种更大的蛋白质——淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP），后者裂解产生了一系列的短肽。阿尔茨海默病可以由APP或处理它的酶的突变直接引起，如果由此产生的β-淀粉样蛋白形成了聚集物，则会出现集簇性的细胞损伤。这些可溶性淀粉样蛋白聚集物随后进一步聚集，并以团块（称为淀粉样斑块）的形式沉积在脑组织中。然而，斑块形成的具体机制仍不是非常清楚。鉴于到目前为止，所有3期临床试验中前瞻性改善病情的疗法都失败了，识别斑块形成中的特定分子角色将是非常重要的，因为它可以加速更优疗法的开发。
Venegas等人既往观察到，小鼠缺乏蛋白质NLRP3有防止β-淀粉样蛋白沉积的作用。研究人员采用了APP/PS1小鼠，该小鼠已被基因工程改造为表达阿尔茨海默病相关突变基因，因此小鼠显示出大量β-淀粉样蛋白聚集物沉积和认知障碍。NLRP3是一种免疫传感器，存在于中枢神经系统中被称为小胶质细胞的免疫细胞中，其可检测异常的生化物质，包括受损细胞的产物，并引发一种叫做炎性小体（inflammasome）的细胞内蛋白质复合物的形成。该复合物包含NLRP3、凋亡相关的斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）和一种叫做caspase-1的酶。该炎性小体的功能是使细胞释放已形成的促炎蛋白质——白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-18，这些白介素的产生是为了应对早期炎症信号——在阿尔茨海默病的情况下，是为了应对可溶性的β-淀粉样蛋白。IL-1β和IL-18是强有力的免疫介质，在宿主防御和炎症反应中有至关重要的作用。可能正因为它们强大的作用，这些白介素被保存在细胞内，直到炎性小体形成，确保它们只有在需要时才被释放。
在细胞内炎性小体形成后，细胞释放出ASC复合物，称为ASC斑点（specks）。在许多非免疫细胞中，ASC斑点的释放伴随着细胞死亡，但在包括小胶质细胞在内的免疫细胞中，细胞通常能更好地耐受ASC斑点的释放，并借此传播炎症——这可能是因为ASC斑点被邻近的小胶质细胞吸收，以介导进一步的白介素释放。
小鼠中缺乏NLRP3在防止β-淀粉样蛋白沉积中的保护作用是否可能与ASC斑点相关，Venegas等人对此进行了研究。首先，研究人员将ASC斑点与β-淀粉样蛋白在体外混合。他们发现，淀粉样聚集物在有ASC斑点的情况下会迅速形成，斑点浓度越高则聚集越多。研究人员还证明，ASC可以被整合至β-淀粉样蛋白聚集物中。
在体内研究中，Venegas及其同事证明，APP/PS1小鼠在祛除ASC后，β-淀粉样蛋白很少在大脑中沉积，并在空间记忆任务表现更好。接下来，研究人员将老年APP/PS1小鼠的大脑提取物注入到尚无斑块的幼鼠大脑中。这种大脑提取物可能引发了β-淀粉样蛋白沉积在年轻APP/PS1小鼠大脑中，但如果幼鼠缺乏ASC，则不会出现沉积。同样，来自缺乏ASC的老年APP/PS1小鼠的提取物在年轻APP/PS1小鼠中促进斑块形成的能力较弱。
最后，研究人员发现，在体外将ASC斑点与β-淀粉样蛋白混合时，抗ASC抗体可防止ASC斑点与其他蛋白质结合，从而抑制淀粉样聚集物的形成。此外，当来自APP/PS1小鼠的大脑提取物连同抗ASC抗体注入其他小鼠中时，β-淀粉样蛋白沉积减少。
Venegas及其同事的数据提供了有力的事实论据：ASC斑点有助于促进β-淀粉样蛋白在APP/PS1小鼠沉积。这些实验是具有挑战性的，因为ASC蛋白和β-淀粉样蛋白不仅本身容易聚集，而且还易于与其他蛋白质聚集。不过，研究人员谨慎地使用对照，使他们能够证明，其所报告的现象反映了具有生物学意义的相互作用，而不是非特异性的聚集。
目前，影响阿尔茨海默病易感性的基因特征与NLRP3-炎性小体-ASC斑点通路之间，并没有确切的联系。如果发现二者确有关联，将有助于指导未来的工作。然而，在小鼠中，炎性小体的活动似乎可以通过引起与衰老和中年肥胖相关的低水平炎症（包括全身炎症和中枢神经系统炎症），在多个层面上促进大脑衰老。
如果由此衍生的疗法是有效的，那么确定哪一部分的通路可以做为靶标是很重要的。抑制这一通路的上游部分，如NLRP3介导的炎性小体形成，将产生更广泛的影响，但也有损害宿主防御的潜在风险。相比之下，靶向这一通路的下游部分——例如，选择性地抑制大脑中ASC斑点的形成——将更加具有特异性，但可能不足以抑制与阿尔茨海默病相关的多种致病机制。尽管有这样那样的困难，但有一个新发现的机制来指导阿尔茨海默病的治疗还是令人振奋和鼓舞的。
（作者：黄希瑶)
参考文献：Nature 2017;552:342-343