溶瘤病毒是一种具有自我复制能力的肿瘤杀伤性病毒，其原理是通过基因工程的手段对自然界中的一些致病能力弱的病毒进行改造，使其特异性地侵染肿瘤细胞，而不对正常的体细胞产生作用。随着研究的深入，人们发现溶瘤病毒疗法具有低效性、短暂性等弊端。越来越多的研究表明，并非所有患者都对溶瘤病毒治疗反应良好，尤其是对晚期和内脏肿瘤患者，这提示肿瘤引起的免疫抑制作用使治疗效果大打折扣。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Cruickshank等人对溶瘤免疫治疗的耐药机制进行了细致的阐述。研究者发现，肿瘤组织接受溶瘤病毒——新城疫病毒（Newcastle disease virus，NDV）注射后会引起强烈的全身性免疫应答，大量的免疫细胞浸润到肿瘤组中。这些浸润的免疫细胞可以有效地杀伤肿瘤细胞，但是其并不能达到最佳的治疗效果，尤其是在远离注射部位的肿瘤中。随后研究者进行了跟进试验，结果发现，在接受NDV注射后，早期由于病毒感染引起的先天性免疫应答，可以引起注射局部的肿瘤微环境中PD-L1的表达，而在后期可引起远离注射部位的肿瘤微环境中的PD-L1表达（以应对免疫浸润）。研究者又发现，NDV注射后可以引起肿瘤局部微环境的变化，其中I型干扰素表达的上升可以直接诱导肿瘤微环境高表达PD-L1。因此，虽然经过NDV注射后可以引起大量淋巴细胞在肿瘤组织中的浸润，但是PD-L1的高表达能够抑制这些免疫细胞的功能，使溶瘤病毒的治疗效果大打折扣。

为了消除PD-L1的抑制作用对NDV治疗的影响，研究人将溶瘤病毒与抗PD-1/PD-L1抗体联合使用进行癌症治疗。结果表明，联合PD-1/PD-L1抗体后能够显著提高溶瘤病毒对肿瘤细胞的杀伤效果，提高了模型动物的生存率。随后的试验还证明了，在联合治疗中，肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞和NK细胞起到了主要作用。

近年来，溶瘤病毒疗法和免疫检查点疗法被广泛用于癌症的治疗和研究，在取得了良好的治疗效果的同时也伴随着大量的问题出现。这项研究发现将两种方法联合应用癌症治疗后可以互相补充，弥补缺陷取得一加一大于二的结果。或许以溶瘤病毒为背景的联合治疗可以回答关于PD-1阻断和PD-L1阻断哪个更适用于癌症治疗的争议。另外在药品产业界，各大制药巨头分别对自家的PD-1/PD-L1抗体产品充满信心，单一治疗后的临床数据比较不分高下，或许联合治疗方案可以成为他们区分伯仲的另一个战场。（作者：张书仁)

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2018;128:1413-1428