2015年，PsiOxus Therapeutics公司的Alice Brown等人开始了一项实验，她们在小鼠身上植入了肿瘤细胞，以建立转移性癌模型。她们往一些小鼠的尾部注射了一种新的抗癌病毒。在注射后三个多星期，她的团队重新检查了接受治疗动物的肺组织，发现在既往患病的组织中肿瘤细胞基本消失了。接受治疗的动物，寿命是对照组的两倍（对照组未经治疗）。该疗法奏效了，它提供了令人鼓舞的证据，表明注射抗癌病毒有可能治疗远离注射部位的转移性肿瘤。
利用病毒治疗癌症的早期尝试包括使用乙肝病毒治疗霍奇金淋巴瘤，以及使用腺病毒亚型杀死宫颈癌细胞。这些研究使科学家们了解到，一旦病毒进入肿瘤细胞，它似乎会不受约束地进行复制，最终，会使肿瘤细胞破裂。
在一些早期试验中，病毒会使一些患者患病。1949年，22名淋巴瘤患者接受了未经改良的乙肝病毒（可在正常细胞中复制）治疗，其中13人患上了病毒性肝炎，其中一人在试验中死亡。该策略面临的一大挑战在于让病毒只在癌细胞中复制，而不在体内正常细胞中复制。
随着基因工程技术在20世纪90年代的到来，科学家们能够设计出相比正常细胞，在癌细胞中复制更频繁的病毒。此外，病毒颗粒一旦进入血液就会被稀释，这意味着必须注入足够多的病毒，以确保它们能够到达肿瘤细胞。当时，科学家们还无法生产足够多的经改良的病毒颗粒。1990年代至2000年代，细胞培养，特别是纯化方法的进步，使得大规模生产基因工程病毒成为可能。
随着溶瘤病毒的基因工程和制造技术的进步，科学家需要攻克的下一个里程碑是，单次注射治疗患者体内的多处肿瘤。
很少有溶瘤病毒被成功地推向市场。2004年，拉脱维亚国家药品管理局批准了一种名为“Rigvir”的未经改良的病毒疗法（用于黑色素瘤），但目前尚未批准在欧盟销售。中国上海三维生物技术有限公司开发了一种名为“安柯瑞”（Oncorine，或称H101）的药物，该药物于2005年进入中国市场，但仅获准在中国使用。最近，在2015年，美国和欧洲监管机构批准了安进公司（Amgen）的Imlygic（talimogene laherparepvec，或称T-VEC），这是一种改良版的单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）- 1型。
迄今为止，Imlygic只被批准用于无法通过手术切除病变（有时是因为肿瘤在全身扩散得太广）的黑色素瘤病例。在给药方式上，这种病毒疗法也存在一些挑战：病毒被直接注射到肿瘤中，这一操作需要对医生和护士进行专门的培训，而且直接注射至肿瘤对患者来说是不舒服的。Imlygic的另一重大局限在于，其对远离皮肤的肿瘤效果有限。在Imlygic的3期试验中，对于皮肤和皮下肿瘤，64%患者的肿瘤至少缩小一半。相比之下，对于内部器官的肿瘤（在这种情况下，由于肿瘤太深而无法治疗），只有15%的患者在直接将药物经皮注射后达到了同样的效果。
现在，像PsiOxus这样的公司正在采用一种新的方法：选择不像HSV-1那样容易被免疫系统中和的病毒。专家指出，能够通过静脉而不是单一部位的注射来实施这些疗法是关键所在。这就是为什么上述Brown在小鼠身上的实验会受到如此密切的关注。Brown说：“如果你有转移性疾病，你甚至可能不知道转移性疾病在身体的什么地方。”但现在一些溶瘤病毒已经获得上市许可，使用这种方法治疗已经扩散的癌症，前景可观。
利用病毒攻击癌细胞依赖于这样一个事实：大多数肿瘤对这些病原体的免疫防御能力较弱。健康的细胞释放被称为干扰素的细胞因子，干扰素发出信号，以对病毒做出应答，但科学家观察到，肿瘤细胞抵御病毒的这种能力减弱了。
许多研发公司已对病毒进行了改良，使它们只在肿瘤细胞中发挥作用。例如，Imlygic中的病毒被改造后缺少了一种被称作ICP34.5的基因拷贝，这降低了病毒在正常细胞中的复制能力。
要在全身给予溶瘤病毒，需要开发不容易被免疫系统识别和消除的病毒疗法。鉴于人类在漫长的历史中一直与病毒为伴，所以很多病毒都能很快地被免疫系统识别出来，比如HSV。一旦这种情况发生，打入静脉的溶瘤病毒将迅速被抗体中和。在美国，据估计超过90%的成年人都曾暴露于HSV-1，这将导致在大多数人群中静脉注射溶瘤性HSV-1无效。选择适当的病毒种类并对其进行改良以避免被清除，可以使病毒到达原本难以达到的转移灶。
Turnstone公司解决这个问题的办法是探索所有已知的病毒。许多公司可能专注于通过改良已知会导致人感染的病毒来开发溶瘤疗法，但Turnstone倾向于找到一种不会引起人类疾病的病毒。从最初的几百种病毒中，该公司把名单缩小到几十种。在这个过程中，他们发现了一个弹状病毒（rhabdoviruse）亚群：这是一组单链RNA病毒，可以引起狂犬病和某些类型的脑炎。该公司确认的弹状病毒——马拉巴水疱性病毒（Maraba vesiclovirus）在人类中没有已知的致病作用。在正常细胞中，在干扰素信号转导后，弹状病毒很容易被杀死，而这种特性可能意味着它们可以选择性地攻击肿瘤细胞，从而产生“非常好的结果”。
总部位于马里兰州盖瑟斯堡的MedImmun公司同样也找到了一种病毒，这种病毒在人们之间的传播并不常见，通常也不会导致人类疾病。其候选病毒是MEDI5395，由一种改良的新城疫病毒（Newcastle disease virus）组成，这是一种单链RNA病毒，已知在鸟类中具有致病性。虽然这种病毒可以通过接触禽类传染给人类，但这种情况很少发生。与某些对人类致命的禽流感病毒不同，新城疫病毒有时只会在人类身上引起轻微的流感样症状，并被认为对人类没有威胁。
PsiOxus公司的Brown和她的同事们一直在用一种混合病毒进行实验，这种病毒是由两种不同的腺病毒株基因混合而成的。由此产生的嵌合病毒，称为enadenotucirev，这种人造病毒对于免疫系统而言是未知事物，它似乎比正常的腺病毒更能避开免疫系统。尽管免疫系统最终会识别这种病毒，但该团队设计这种病毒的生命周期非常短，使它能够在被免疫系统捕获之前复制并感染许多癌细胞。一项针对转移性上皮癌患者的1期试验结果显示，这种病毒会导致流感样症状，但Brown说，她们不知道是病毒本身还是它的溶瘤活性导致了这些副作用。
除了找到合适的病毒来治疗转移性癌之外，各家公司还在考虑如何更好地给药，使病毒能够到达已经在体内扩散的肿瘤。他们认为最好的方法是通过静脉注射将病毒直接输入血液。
在经静脉给药测试的病毒中，有几种显示出了不错的结果。Turnstone和PsiOxus公司都在研究各自的候选药物，在其临床试验中，转移性疾病的患者通过静脉输注的方式被给予病毒。嵌合病毒enadenotucirev临床试验的初步结果表明，该病毒能够流经全身，感染转移性肿瘤。研究小组在远离注射部位的器官组织样本中观察到了病毒颗粒的浸润，这表明病毒可能在血流中穿行，而没有被中和。
某些类型的转移或许不能通过静脉给药治疗。神经外科医生、哈佛医学院的研究者E. Antonio Chiocca解释说，需要特别考虑大脑中的转移，因为“大脑是可供癌症转移和隐藏的地方之一”。他的团队正在发起一项由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）赞助的试验，试验对象是罹患一种名为胶质母细胞瘤的脑癌的患者，一种溶瘤HSV将被直接注射到脑瘤中。
直接将病毒注射至肿瘤仍可能在溶瘤病毒领域占据一席之地。腹膜腔的癌症（如膀胱癌和卵巢癌）很难通过静脉输注来治疗。对于这些癌症，直接向腔内注射治疗可能会诱导出肿瘤应答。已经有一家公司——位于圣地亚哥的Genelux正在通过将溶瘤病毒直接注射到人体腹膜来治疗转移性卵巢癌。Genelux的首席执行官Thomas Zindrick表示，他们的主要候选治疗是一种基于牛痘病毒的疗法——被称为GL-ONC1，迄今为止，这一疗法在靶向腹膜腔附近多种肿瘤方面被证明是安全有效的。
溶瘤病毒如此受人关注，很大程度上是因为它们有可能与免疫疗法相结合。安进公司的一项试验将Imlygic与Keytruda（pembrolizumab）联用，后者是一种免疫治疗抗体，其靶向一种被称为程序性细胞死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）的蛋白质。
为了更好地与免疫疗法相结合，一些公司正在进一步改善其病毒，以便更好地诱导免疫应答。Turnstone公司对其候选马拉巴病毒进行改良，已经模糊了溶瘤病毒疗法和疫苗之间的界限。他们使病毒表达肿瘤抗原，例如，MG1-MAGEA3已被改造，可表达黑色素瘤相关抗原A3。
PsiOxus公司已经开发了一个平台，在这个平台中，免疫激活元件（如细胞因子）的基因被插入到溶瘤病毒中。当工程改造的病毒进入细胞时，这种基因的表达会产生细胞因子和其他免疫激活元件，包括抗体、T细胞结合配体，或三者的组合，以激发针对宿主癌细胞的免疫应答。
在这一领域仍有一些重大的障碍需要克服，包括接受溶瘤治疗的患者是否最终会产生抗体来中和后续给药的病毒。但与此同时，对于Brown和其他开发肿瘤病毒疗法的人来说，将特定病毒与免疫疗法（如检查点抑制剂）结合起来，不仅提供了治疗全身多处肿瘤的机会，而且还能使溶瘤病毒更加主流。Zindrick说，“人们现在才真正开始了解溶瘤病毒”，“现在是进入这个领域的绝佳时机”。
（作者：黄希瑶)
参考文献：Nature Medicine 2017;23:652-655