哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、哈佛大学医学院等机构的一 项研究证实，在肥胖所致的糖尿病中，肌醇需求酶IRE1α（inositol-requiring protein 1）发生S-亚硝基化是介导肥胖相关炎症和内质网功能失调的关键事件。炎症反应通过产生诱导型一氧化氮合酶（inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）介导了IRE1α的S-亚硝基化，进而损害非折叠蛋白质反应（Unfolded Protein Sesponse, UPR）。

内质网功能失调存在于多种慢性炎症性疾病中，但慢 性炎症如何改变内质网稳态的分子机制目前尚不清楚。研究发现，肥胖相关炎症反应可导致一氧化氮（nitric oxide，NO）生成增加，进而导致内质网损伤。在这一过程中，UPR关键调节因子IRE1α的S-亚硝基化起到了桥梁作用。IRE1α的S-亚硝基化 减弱了遗传型（ob/ob）和饮食诱导（高脂饮食）肥胖模型小鼠中肝脏IRE1α介导的XBP1（X-box-binding protein 1）的剪切活性。

由 此可见，内质网功能失调并非是导致肥胖相关炎症的原因，而是肥胖相关的炎症破坏了URP及内质网功能。在糖尿病的发病过程中，先是肥胖相关炎症增加了NO 的生成，后者作用于UPR相关的酶IRE1，使IRE1发生S-亚硝基化，最终影响内质网功能，导致了胰岛素抵抗和2型糖尿病。研究人员在一种肝脏特异性 IRE1α缺陷的肥胖小鼠中观察了IRE1的S-亚硝基化对糖尿病发生的关键作用，结果发现，亚硝基化抵抗突变的重组IRE1α可修复IRE1α介导的XBP1的剪切，保护肥胖小鼠免于炎症的有害影响，改善代谢控制。

综合上述结果，研究人员认为，在慢性炎性疾病的发生发展过程中，内质网的功能失调只是中间环节。靶向包括NO生成在内的一些炎症信号通路的疗法，有可能是治疗代谢性疾病的有效策略。（作者：刘荣军)

参考文献：Science 2015;349:500-506