近几十年来，由于饮料和加工食品中蔗糖和高果糖玉米糖浆的使用，导致果糖的消耗量大大增加。因此，人们罹患肥胖和非酒精性脂肪肝的比例呈上升趋势。果糖的肝脏代谢有利于脂肪的从头合成，并将肝脏细胞中的乙酰辅酶A前体转化为脂肪酸。然而，人们对从膳食果糖到肝乙酰辅酶A和脂质的转化途径尚不清除。

宾夕法尼亚大学Perelman医学院的Steven Zhao等研究人员发现，膳食果糖通过肠道微生物转化为醋酸盐，提供脂肪生成所需的乙酰辅酶A，且不依赖ATP柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase, ACLY）。

ACLY是连接葡萄糖分解代谢和胆固醇、脂肪酸合成代谢过程中最为关键的酶，在ATP和辅酶A（CoA）存在下能催化细胞质中的柠檬酸生成乙酰辅酶A和草酰乙酸。乙酰辅酶A是胆固醇和脂肪酸从头合成的重要原料。

Steven Zhao等利用小鼠模型作为研究对象，通过肝细胞中Acly的敲除，并采用体内同位素示踪进行实验，结果表明高果糖饮食致使肝脏Acly特异性敲除小鼠与野生型小鼠均存在轻微肝脏脂质积累现象，且无其他显著变化；证实，ACLY缺乏对肝脏代谢产物的整体水平影响并不显著，且不会抑制果糖诱导的脂肪生成。因此，研究者认为肝脏从头合成脂肪的过程不依赖于ACLY。

Steven Zhao等经过进一步实验，对肝脏Acly特异性敲除小鼠进行高果糖投喂，发现酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（Acyl-CoA synthetase short chain family member 2, ACSS2）的水平明显升高，ACSS2可以将醋酸盐转化为乙酰辅酶A。研究者还发现，微生物群的减少或肝ACSS2的沉默，可以有效地抑制大剂量果糖转化为肝乙酰辅酶A和脂肪酸。

上述结果证实，在缺乏ACLY的条件下，ACSS2支持肝脏脂肪从头合成过程中醋酸盐转化为乙酰辅酶A，说明ACSS2是肝脏果糖摄入的重要因子。研究者继续实验，采用同位素标记的果糖对小鼠的肝细胞孵育，证实醋酸盐是高果糖喂养时肝脏脂肪合成乙酰辅酶A的重要来源。

之后，研究者对果糖来源的醋酸盐的产生过程进行探索，发现去除微生物群后可以抑制肝脏使用果糖进行脂质的从头合成，且既不影响小鼠小肠或肝脏对果糖的代谢，也不影响肝脏脂质从头合成过程中相关基因的表达。因此，研究者证实了果糖摄入后肝脏脂质合成的双调控机制：肝细胞内的果糖代谢为促进脂肪生成基因的表达提供了信号，微生物产生的醋酸盐则为此过程提供重要原料来源。

综上所述，该研究证实膳食果糖通过肠道微生物转化为醋酸盐，提供脂肪生成所需的乙酰辅酶A，且不依赖ACLY；且揭示了果糖依赖的肝脂代谢的双调控机制。（编译：贾盛崧) 

参考文献：Nature 2020;579:586-607