使用恢复期血清是一种权宜之计，即使是被批准使用，也需要在不同实体之间进行相当大的协调，例如传染病专家、血液学家、血库专家和医院管理人员。我们正处于一场世界性流行病之中，关于恢复期血清的问题要尽快确认，时间是最重要的。

2020年初，人类正经历着严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的大流行，其所引发的疾病简称COVID-19。在撰写本文时，SARS-CoV-2正在多个国家蔓延，这是一场将影响数十亿人的流行病。这种病毒似乎是一种新的人类病原体。目前，还没有疫苗、单克隆抗体（mAbs）或药物可用于SARS-CoV-2。有人认为，人恢复期血清是防治COVID-19的一种选择，当有足够数量的人康复并能捐献含免疫球蛋白的血清时，COVID-19可以迅速得到治疗。

被动抗体治疗

被动抗体治疗是指为了预防或治疗由某种原因引起的传染病，将针对这种病因的抗体注射给易感个体。相比之下，主动疫苗接种需要诱导一种免疫反应，这种反应需要比较长的时间，并根据疫苗接受者的不同而变化。因此，被动抗体给药是向易感人群提供即时免疫的唯一手段。被动抗体治疗有着悠久的历史，可以追溯到19世纪90年代，在20世纪40年代抗生素治疗出现之前，它是治疗某些传染病的唯一手段。以往其他冠状病毒（如SARS-CoV-1）暴发的经验表明，这种康复期血清含有中和病毒的抗体。

目前可立即使用的唯一抗体类型是在人类恢复期血清中发现的抗体（图1）。随着越来越多的人感染COVID-19并康复，潜在的捐赠者数量将持续增加。

被动抗体治疗的一般原则是，预防比治疗更有效。当用于治疗时，在出现症状后不久给予抗体最有效。疗效随时间变化的原因尚不清楚。

为了使被动抗体治疗有效，必须给予足够数量的抗体。当给易感者注射这种抗体时，它会在血液中循环，到达组织，并提供预防感染的保护。根据抗体的数量和组成，转移的免疫球蛋白的保护作用可以持续数周至数月。

历史先例

在20世纪早期，恢复期血清被用于阻止脊髓灰质炎、麻疹、腮腺炎和流感等病毒性疾病的暴发。对1918年H1N1流感大流行期间的8项研究、涵盖1703名使用恢复期血清的患者进行的回顾性荟萃分析表明，接受血清治疗的患者死亡率较低。尽管恢复期血清的疗效因病毒和研究而异，但当时已达成共识，认为这种干预是有用的，并在多次暴发期间被应用。

在2009年～2010年H1N1流感病毒大流行期间，恢复期血清抗体制剂被用于治疗需要重症监护的H1N1严重感染患者。血清治疗的个体表现为呼吸道病毒负荷减少，血清细胞因子反应和死亡率降低。2013年西非埃博拉疫情中也使用了恢复期血清，在塞拉利昂进行的一项小型非随机研究显示，与接受标准治疗的患者相比，接受恢复期全血治疗的患者存活时间明显更长。两名转移到美国并接受康复血清和实验药物联合治疗的患者也存活了下来。有传闻说H5N1和H7N9禽流感暴发期间使用康复者血清是有效的，所有患者都存活了下来。

尽管每种病毒性疾病和流行病各不相同，但在人类目前面临COVID-19疫情之际，这些经验提供了重要的历史先例。

应用康复血清防治冠状病毒病的体会

另外两种高死亡率的冠状病毒流行病：2003年的严重急性呼吸系统综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）和2012年的中东呼吸综合征（Middle East Respiratory Syndrome，MERS）。SARS疫情得到控制，但MERS在中东流行，并在韩国引发了第二次大规模疫情。

在这两次暴发中，高死亡率和缺乏有效治疗都促使了恢复期血清被采用。最大的研究纳入了在香港治疗的80例SARS患者，在第14天之前接受治疗的患者在第22天之前出院，其预后得到改善，这与早期给药更可能起效的观念一致。此外，治疗时PCR阳性和血清阴性的患者预后有所改善。还有一些关于在重病患者中使用康复血清的案例。台湾地区3例SARS患者用500ml恢复期血清治疗，他们的血清病毒滴度均降低，均存活。韩国3例MERS患者接受了恢复期血清治疗，但只有2例患者血清中有中和抗体。后一项研究强调了使用恢复期血清的一个挑战，即一些从病毒性疾病中恢复的人可能没有高滴度的中和抗体。与此一致，对99份SARS患者恢复期血清的分析表明，87份血清中含有中和抗体，几何平均滴度为1：61。这表明抗体随时间下降和/或很少有患者产生高滴度反应。也有可能产生有助于保护和恢复的非中和抗体，如其他病毒性疾病所发现的。在本次疫情期间，我国曾使用恢复期血清治疗COVID-19患者，尽管发表的研究纳入的患者不多，但现有资料表明，应用恢复期血清可减少病毒载量，并且是安全的。

风险与收益

COVID-19恢复期血清可用于预防感染或治疗疾病。在预防模式下，恢复期血清的好处是，它可以防止高风险人群感染和随后疾病的发生，比如有基础疾病的易感人群、卫生保健提供者以及与COVID-19确诊病例有接触的人。被动抗体给药预防疾病已在临床应用。例如，暴露于乙型肝炎和狂犬病毒的患者会分别接受乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和人狂犬病免疫球蛋白（HRIG）治疗。此外，被动抗体还被用于预防高风险婴儿的严重呼吸道合胞病毒（RSV）相关疾病。从治疗上讲，恢复期血清将用于那些有临床疾病的人，以减少他们的症状和死亡率。

采用恢复期血清的同时，也需考虑到风险：已知风险和理论风险。已知的风险是与血液物质转移有关的疾病，包括无意中感染另一种传染病病原体，以及对血清成分的反应，包括血清病等免疫反应。现代的血液储存技术能够筛选血液传播的病原体，并令献血者和受血者的血型相匹配，因此，无意中传播已知的传染源或引发输血反应的风险都很低。然而，在治疗模式下，恢复期血清可能会被用于患有肺病的个体，在这些个体中，输血浆会带来一些风险，比如输血相关急性肺损伤（transfusion-related acute lung injury，TRALI），这应该是风险效益评估中的一个考虑因素。理论风险涉及抗体依赖性感染增强（antibody dependent enhancement of infection，ADE）现象。ADE可发生在多种病毒性疾病中，它是在某些抗体存在的情况下疾病的恶化。对于冠状病毒而言，科学家们已经描述了ADE的几种机制，理论上讲，对一种冠状病毒的抗体或许将增强对另一种病毒株的感染。根据对MERS的经验，可以通过实验预测SARS-CoV-2的ADE风险。由于目前的建议要求对COVID-19患者使用恢复期血清依赖于对同一病毒SARS-CoV-2具有高滴度中和抗体的制剂，因此ADE可能不太会出现。在SARS和MERS患者中使用恢复期血清的现有证据表明血清疗法是安全的，而且据说在245名COVID-19患者中的使用也是安全的。然而，在恢复期血清试验中，需要谨慎、警惕，以避免任何可能增强感染的机会。

另一个理论上的风险是，给那些暴露于SARS-CoV-2的人注射抗体，可能会以削弱免疫反应的方式预防疾病，使这些人容易受到随后的再感染。在这方面有报告称，在接种呼吸道合胞病毒疫苗之前应用被动抗体，会削弱体液免疫而不是细胞免疫。

鉴于恢复期血清的使用历史和当前数据，表明血清疗法在冠状病毒感染中是安全的，而COVID-19的高死亡率，特别是在老年人和易感人群中，均提示使用它对高危或早期疾病患者的益处大于风险。然而，对于考虑使用恢复期血清的所有病例，必须进行风险效益评估，以评估个别变量。

部署和拟定用途

为部署COVID-19的恢复期血清管理，必须满足以下6个条件：① 有一批从该病中恢复并能捐献恢复期血清的人；② 有能处理血清捐献的血库设施；③ 可实施化验，包括血清学化验，以便检测血清中的SARS-CoV-2，还有病毒学检测，以评价病毒中和作用；④ 病毒学实验室支持进行这些检测；⑤ 预防和治疗方案，理想情况下应包括随机临床试验，以评估干预措施的疗效、测定免疫反应；⑥ 遵从法规，包括机构审查委员会的批准。在受COVID-19影响的发达地区，这些条件都应该具备。生产含有高滴度抗SARS2-CoV-2中和抗体的高纯度制剂优于恢复期血清，因为这些制剂更安全，活性更高。不幸的是，这种制剂在几个月内无法提供，而恢复期血清则可以很快提供。

一旦恢复期血清疗法获得必要的监管许可，就可以从COVID-19恢复的个体中通过单采献血进行血清制备或抗体分离。必须对献血者的COVID-19康复情况进行临床评估，通过病毒核酸筛查，证明献血者体内已经清除了SARS-CoV-2。捐献的血液制品将根据现行的血液储存做法进行传染源筛查，并研究个人血清对SARS-CoV-2的特异性抗体含量和中和活性。根据需要的量和捐献恢复期血清的中和活性，这些血清可以合并使用或单独使用，临床使用的制剂将进行病原体衰减处理。目前，我们还不知道在接受被动抗体治疗预防的易感个体中，有效的中和滴度是多少，而确定这一参数将是研究设计的一部分。同样，我们也不知道什么剂量对治疗有效。但根据既往知识，当使用恢复期血清预防麻疹或腮腺炎时，使用的量在10毫升～40毫升之间。相比之下，当使用恢复期血清治疗1918年流感的严重病例时，给药量为数百毫升。这些先前的研究显示，即使在不知道中和效价的情况下服用恢复期血清，也有疗效。这些经验表明，即使是少量的抗体也可以预防和/或治疗感染。因此，我们可以预期有效的预防剂量将远远小于治疗剂量。

COVID-19恢复期血清可用于治疗有早期症状的个体，并可用于预防暴露者患病。在COVID-19疫情期间，暴露于已知、已发病COVID-19病例的护士和医生等人员不得不被隔离，这大大削弱了卫生保健系统的应对能力。而如果确认了恢复期血清可预防SARS-CoV-2感染，那么接受恢复期血清的个体就能够避免一段隔离期。这可以使他们继续作为医疗保健提供者发挥关键作用。恢复期血清也可用于在家照顾COVID-19患者的家庭成员预防疾病。

显然，使用恢复期血清是一种权宜之计，即使是被批准使用，也需要在不同实体之间进行相当大的协调，例如传染病专家、血液学家、血库专家和医院管理人员。我们正处于一场世界性流行病之中，关于恢复期血清的问题要尽快确认，时间是最重要的。
（编译：刘亚青）

参考文献： Journal of Clinical Investigation 2020;130:1545-1548