脂肪组织在调节能量稳态中起着重要作用。除了作为能量储存的主要部位之外，脂肪组织还通过分泌大量生物活性肽（脂肪因子）和代谢物（例如鞘脂）来控制葡萄糖代谢和全身胰岛素敏感性。慢性营养过剩通常导致脂肪组织的不健康扩张，导致持续的炎症状态，这是肥胖相关的心脏代谢综合征以及神经退行性疾病的主要罪魁祸首。

中国香港学者Yong Pan团队发现，随着小鼠高脂饮食及肥胖的进展，miR-34a在脂肪组织中的表达逐渐增加。近期他们在《Journal of Clinical Investigation》杂志发表的研究进一步表明：脂肪细胞分泌的microRNA-34a，具有抑制巨噬细胞抗炎性M2极化及促进肥胖引起的脂肪炎症的作用。

该研究中，作者等通过建立脂肪选择性或脂肪细胞特异性miR-34a-敲基因小鼠模型，鉴定出脂肪细胞分泌的microRNA-34a（miR-34a）通过对脂肪驻留巨噬细胞的旁分泌作用，发挥其在肥胖引起的脂肪炎症的关键作用。高脂饮食条件下，miR-34a-敲基因小鼠和正常小鼠相比较，不容易发生肥胖诱导的葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和全身性炎症，并且miR-34a-敲基因小鼠脂肪驻留巨噬细胞明显出现促炎性M1到抗炎性M2极化现象，正常高脂饮食小鼠脂肪驻留巨噬细胞则更多地为促炎性M1细胞。成熟脂肪细胞分泌的外泌体miR-34a转运到巨噬细胞中，从而通过抑制Krüppel样因子4（Klf4）的表达来抑制M2极化。 miR-34a对M2极化的抑制作用及其对炎症反应的刺激，通过在骨髓来源的巨噬细胞和肥胖小鼠的脂肪库中异位表达Klf4而被逆转。此外，超重/肥胖受试者的内脏脂肪中miR-34a表达增加与Klf4表达降低呈负相关，但与胰岛素抵抗和代谢炎症参数呈正相关。

在该研究中，发现脂肪细胞分泌的外泌体作为肥胖诱导的脂肪炎症的潜在新型介质，通过将miR-34a转运到邻近的巨噬细胞中起作用，其通过靶向转录因子KLF4抑制巨噬细胞抗炎性M2极化。 随着肥胖的发展，内脏脂肪中miR-34a的表达逐渐增加，而脂肪选择性不表达miR-34a可保护小鼠免于因饮食应激引起的炎症和胰岛素抵抗的恶化。（作者：赵永刚)

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2019;129:834-849