将生物材料用作组织支架是一种充满希望的再生医学方法。生物材料支架在组织工程中用于促进细胞移植、改善生长因子的研究已有20年的历史。最近，能够促进组织修复和再生，而不需要细胞或其他疗法的生物材料已经成为再生医学领域的未来之星。
在大多数疾病和损伤中，影响细胞各方面行为的细胞外基质(extra-cellular matrix，ECM)被破坏、改变或丢失。向这些地方输送细胞等再生医学方法最后的结果令人失望。病态的微环境下没有健康的细胞外基质，因为生化成分出现了异常、力学性能也出现了改变。因此，当干细胞等细胞被送到这里时，它们会接收到异常的细胞外基质信号。即使递送细胞的目的是调节免疫反应、招募内源性细胞，比如递送的是间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)，浸润的细胞也会暴露于病态细胞外基质中。
与递送细胞的再生医学模式不同，生物材料支架如果设计得当，可以在病变组织中营造出类似于原来健康ECM的新的微环境，并释放信号影响浸润细胞的行为，促进组织修复或再生。合成生物材料的力学性能、结构和/或降解速率都可以被精准调控。相反，纯天然来源材料，如动物来源的胶原蛋白和人类来源的纤维蛋白，已经含有细胞黏附配体，容易发生蛋白水解而降解，会发生细胞浸润和重塑。合成支架通常被用作细胞和其他生物制剂的载体，或者用肽修饰以促进细胞浸润。然而，一些人工合成材料被设计成仅用来促进再生的支架，已被应用于临床。合成支架的结构、孔隙大小和降解速率是主要的关注点，被用来调节宿主应答、促进内源性修复。迄今为止，大多数的例子是用在骨科和牙科。例如，纳米羟基磷灰石多孔硅胶基质已在欧洲的牙科得到应用。尽管这些产品都可以在市面上找到,但因为它们的分类属于医疗设备，而其获批所需临床研究的要求很有限，因为它们的随机临床研究往往很少,而且都是小规模(< 20到40例),这使得很难真正评估不同产品的临床疗效，或与标准治疗相比的效果。计算机辅助设计的三维打印支架也成为一种新的选择，例如制成的聚己丙酸羟基磷灰石支架正在40例牙齿缺损的患者中进行研究。
在骨科，大多数用于骨再生的合成支架都含有羟基磷灰石，这是一种在骨中发现的矿物质，可以促进骨形成。目前，一种纯聚合物支架用于软骨修复已经进入临床试验。聚乙二醇(PEG)二丙烯酸酯支架与硫酸软骨素粘合剂应用于关节缺损，促进相邻骨微骨折释放的间充质干细胞向软骨生长（注：微骨折手术常用于修复膝关节软骨病损——先用关节镜将软骨受损部位移除，然后再骨头上钻几个洞，令骨髓和血液凝结形成平滑的修复组织，替代软骨）。15例患者的磁共振成像显示组织充盈增加，含水量降低，组织重组增加。与仅接受微骨折手术治疗的3名对照患者相比，支架组的疼痛有所减轻，然而，两组的膝关节功能相似。其他的聚合物合成支架也在探索中。临床前研究显示，精确地控制生物材料孔隙大小影响着巨噬细胞的反应和极化,以及随后的组织修复；孔隙直径大小在40µm的支架与更大或更小的孔隙相比更能够促进M2巨噬细胞表型的出现（这种表型有促再生作用）、血管形成、减少纤维化。这导致了眼科植入物的临床发展，用于治疗青光眼，以改善组织整合、减少纤维化。
另一种完全模仿正常ECM的支架方法是利用自然界现有的东西，比如其他动物或来自人类尸体的组织，进行脱细胞获得支架。脱细胞ECM支架在外科应用已超过10年，用于疝修补、治疗糖尿病足溃疡等，美国食品药品管理局(FDA)一直将其作为510(k)医疗设备管理。脱细胞通常是通过使用洗脱剂充分清除细胞碎片来实现的，这样，残留下来的ECM只是作为一个支架让宿主细胞“进来”，支架随之改变、降解，因此仅起到促进重构的作用，而不存在排异反应。然而，目前的技术无法完全去除所有的细胞成分，这是现有支架产品的一个重要的安全性隐患，以前曾有过这样的案例——脱细胞的猪心脏瓣膜由于脱细胞不充分导致患儿的死亡。尽管如此，脱细胞生物材料的多种形式——如完整的ECM、可植入的ECM、可注射的ECM（颗粒、或者水凝胶）仍在被研究用于组织再生的效果。这类临床前研究在持续增加，而它们主要使用现有510(k)产品开展。例如，将脱细胞的猪膀胱ECM用于小鼠肌肉丢失的肌肉再生，6个月时证据显示支架内有新的骨骼肌形成。这促成了首次人体研究——对5名肌肉缺失患者的受伤部位植入了ECM支架。在手术后6个月，五分之三的病人功能得到了改善。尽管这项研究让我们看到了希望，但研究中没有对照组，因此结果应谨慎解读。
利用组织特异性来源的ECM可以更全面地再现组织微环境。例如，根据FDA“人类细胞、组织和基于细胞和组织的产品”(human cells, tissues and cellular and tissue-based products，HCT/P)分类，一种脱细胞人神经产品已可用于周围神经修复。目前正在进行一项随机、对照的III期试验，评估其与牛胶原神经套相比的疗效。此外，一种组织特异性脱细胞心肌源性ECM水凝胶也已被研发了出来，用于治疗心肌梗死。大鼠心肌梗死模型和猪心肌梗死模型的临床前研究均显示，在梗死灶注射该ECM水凝胶后心肌增加、心功能改善。目前该ECM水凝胶已进入I期临床试验。虽然在大多数情况下，非组织特异性的ECM支架也可以诱导组织重塑反应，但有研究表明，组织特异性ECM支架在刺激祖细胞和组织再生方面可能更优。
体外细胞产生的脱细胞ECM也被用于再生医学，特别是血管移植。制作组织工程血管移植物，通常是将同种异体平滑肌细胞植入聚乙醇酸管状支架上。随着培养时间的推移，细胞分泌新的ECM，同时合成支架被降解，脱细胞后，只剩下基质移植物。这项技术最初在因血液透析而建立动静脉通路的狒狒模型和外周动脉/冠脉搭桥的犬模型中进行了测试。在所有模型中，移植物都被宿主细胞重新填充，并且保持大部分开放状态，这些都支持其可以移植到患者体内。两项已完成的血液透析患者单臂II期临床试验结果不错，目前还有几项临床试验正在进行中，其中两项是关键的随机对照III期血液透析通路试验，一项是在外周动脉疾病患者中开展的II期单臂搭桥试验。最近还报道了一种类似的方法——把人皮肤成纤维细胞放在纤维蛋白凝胶里生长，再脱细胞得到移植物，该移植物在狒狒血液透析血管通路模型中取得了不错的结果。
生物材料之所以能促进组织修复，一个关键的因素是其能影响免疫反应。虽然还需要进一步的证据，但已有研究表明，生物材料对巨噬细胞和T细胞的极化有着重要影响，而这种影响是相互干扰的。一项研究证实了这一点：2型辅助性T细胞对于巨噬细胞向M2表型的极化是必须的，从而影响脱细胞ECM支架的促进再生结果。考虑到免疫细胞交叉作用的复杂性，即使是合成生物材料和更纯化的天然材料也可能影响巨噬细胞以外的其他细胞的表型，从而刺激组织修复，然而这一点还有待充分研究。此外，众所周知，生物材料的位置在组织应答中发挥着作用。例如，具有生物相容性的聚乙二醇化-透明质酸(hyaluronic acid，HA)凝胶，当被植入脂肪组织附近时，会引起炎症反应。同样，硫醇化的HA水凝胶在皮下注射时仅带来很小的免疫反应，而在注射到心肌时却会导致肉芽肿(一大块炎症组织)的形成。这些研究强调了在全面的免疫系统背景下研究生物材料支架、以及检测组织中生物相容性和修复反应的重要性。
与基于细胞的再生医学相比，生物材料支架具有许多优势，比如成本更低、转录翻译障碍更少，因此未来的发展前景广阔。无论是直接从动物或人类身上得到的生物材料，还是合成生物材料都可以大大降低成本。尽管在制造生物材料支架的过程中需要细胞培养，这个环节的高成本无法避免，但它们消除了对使用活产品的担忧，而且更易于进行终端消毒，从而降低了安全隐患。虽然还需要更多的机制研究来更好地理解生物材料支架是怎样重建微环境并影响免疫系统和组织再生的，但它们代表再生医学的另一种模式，并已经蓄势待发。
（编译：李伟）
参考文献：Science 2019;25:340-34