抑郁症（depression）是以思维迟缓、情绪低落并伴有主动性下降、兴趣减少等精神运动性迟缓症状为主要表现的一类精神性疾病。重症抑郁症患者（MDD）可能会出现自杀念头和行为。WHO官方称到2020年，抑郁症可能成为严重威胁人类健康的第二大疾病。因此，对抑郁症的研究成为一个热点内容，但其发病机制尚未阐明。近年来，越来越多的研究表明，突触可塑性损伤与抑郁症的发生有着紧密的联系，改善突触可塑性有利于逆转抑郁症状。但临床对于抑郁症的治疗方法有限。

传统的抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药等具有效率低、起效慢、维持时间短，以及副作用多等缺点。新型抗抑郁药氯胺酮是一种非竞争性Ｎ-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体阻滞剂,在发现氯胺酮诱导疼痛缓解和镇静的同时，还发现氯胺酮可以引起恍惚状态，因此氯胺酮在1970年被美国食品药品管理局（FDA）批准为麻醉剂。2000年，发现低剂量氯胺酮的静脉输注具有抗抑郁特性。尽管这些开创性研究和三项临床试验显示了氯胺酮鼻喷雾剂的益处，但抗抑郁机制仍然难以捉摸。新近研究发现，突触可塑性可能参与维持氯胺酮的持久抗抑郁作用。实际上，在缓解后的5年内，80％的患者会遭遇复发，超过30％的患者患有治疗抵抗性抑郁症。最近，美国FDA批准临床使用艾氯胺酮鼻腔喷雾剂用于对治疗抵抗性抑郁症进行治疗。艾氯胺酮是氯胺酮的对映体。

压力是抑郁症的主要原因，并诱导大脑神经可塑性，压力可以改变神经回路的多种相互依赖性，包括神经元之间电活动的协调（功能连接）和神经元（突触）之间连接的数量和强度。Moda-Sava等人使用单细胞双光子钙成像在清醒小鼠中评估了前额叶皮层微环路内的功能连接。为了量化树突棘上突触的密度和位置，研究者在基因工程小鼠品系中使用双光子成像，在兴奋性神经元的子集中表达荧光蛋白。

Moda-Sava等人的研究表明，数周的压力（诱导小鼠抑郁症状）以及氯胺酮治疗后，取得了重大突破。在内侧前额叶皮层中重复记录神经元活动使得研究者能够在实验动物中鉴定氯胺酮处理后的神经变化。在处理后3至6小时观察到内侧前额叶皮层微环路功能连接的恢复，然后在氯胺酮给药后12至24小时进行树突棘恢复和形成。突触功能连接的恢复伴随着小鼠行为恢复，相比之下，树突棘修复和后来出现新树突棘形成，表明它们对于氯胺酮的短期抗抑郁作用不是必需的。然而，这些恢复的和新形成的树突棘选择性消耗作用，阻止了氯胺酮一些长期的抗抑郁作用。因此，树突棘的恢复和形成对于维持氯胺酮治疗后抑郁相关行为的缓解是必不可少的。

这项研究的另一个优势是在两个类似抑郁症状态的动物模型中重复发现类似现象。这些包括通过用主要应激激素（皮质酮）长期治疗小鼠3周或通过每天约束小鼠持续3周的药理学方法。在两种模型系统中，观察到氯胺酮对树突棘可塑性和前额叶皮层中的微环路活性的影响类似。

Moda-Sava等人提供了氯胺酮引起的树突棘可塑性变化序列的数据，这带来了新的问题。例如，在压力下耗尽的树突棘的突触输入源，以及在氯胺酮作用下恢复的树突棘突触输入源。研究者发现树突棘可塑性并不是随机分布的，而是在树突状分支的一个子集中高度表达，这表明发生可塑性变化的输入来自大脑特定的上游区域。同样，内侧前额叶皮层神经元的也经历了树突棘可塑性，但下游靶区目前尚不清楚。内侧前额叶皮层中的神经元投射到不同的大脑结构，如中缝背核、导水管周围灰质或伏隔核，这些结构对情感价态或类似抑郁的行为编码方式不同。此外，压力会改变投射到杏仁核的内侧前额叶皮层神经元的树突棘，而杏仁核在包括恐惧和焦虑在内的情绪反应中扮演着重要角色。最近的一项研究表明，在不愉快的刺激下激活的外侧僵核对氯胺酮的抗抑郁作用是必要的。进一步分析针对已确定的下游靶点的内侧前额叶皮层特定神经元群中氯胺酮对神经元树突棘形成和神经活动的反应，可能会查明药物作用的回路机制。

Moda-Sava等人的研究提高了我们对氯胺酮如何恢复大脑功能的理解。使用艾氯胺酮的一个问题是：虽然它对树突棘恢复和形成的影响可能是维持氯胺酮治疗后抑郁相关行为缓解所必需的，但是这些药物可能具有严重的副作用，包括镇静、脱离现实、甚至对化合物成瘾。因此，Moda-Sava等人的研究结果，不仅对了解艾氯胺酮的作用至关重要，而且对于开发更具创新性的策略来治疗有治疗抵抗的重症抑郁症患者至关重要。

（作者：李伟）

参考文献：Science 2019;364:129-130
Science 2019;364 DOI:10.1126/science.aat8078