Nick于2010年辞去工作，开始全职从事AKU的筹款工作。2012年，欧盟委员会（European Commission）表示将拿出500万英镑资助一项全面的临床试验。

Nick和他的妻子Sonya发现，他们两周大的儿子Julien的尿液突然变成了深红色，几乎是黑色。检查显示，Julien患有一种罕见的基因疾病，称为黑酸尿症（alkaptonuria，AKU）。这种颜色改变来自一种异常的化学代谢物，这是一种无法完全处理某些蛋白质而产生的副产物。Julien的身体正在向他的尿液中排出大量的这种物质，这种物质暴露在空气中时尿液会变成深红色。更糟的是，这种物质在他的血液中循环，在关节和软组织中积累，甚至眼睛、肌腱、心脏中也有这种物质。专家称，等成年后，Julien的身体就会表现出比他实际年纪大得多的情况。AKU通常不会致命，但患有AKU的人通常在40岁时需要进行移植，比如肘关节、膝关节和髋关节。Nick和Sonya可以限制Julien饮食中蛋白质的含量，以减缓这种化学代谢物对身体的影响，但除此之外，没有其他可做的，也没有相应的治疗方法。

研究人员发现了一种可能的治疗方法。但是这种药物是用来帮助患有另一种病症的婴儿的——至今这种药物还没有被批准用于AKU。获得批准是很困难的，要进行随机临床试验。即使是治疗常见病的药物，这个过程也是昂贵又艰难的，更何况是对一种几乎闻所未闻的疾病来说，就要难得多。但由于Nick的努力，这种治疗方法有望未来几年在欧洲用于AKU患者。

Archibald Garrod于1902年首次对AKU进行了描述，这是一种由尿黑酸累积引起的疾病。当人的HGD酶基因的两个拷贝都发生突变时，就会出现这种情况。HGD酶存在于肝脏和肾脏，帮助细胞分解酪氨酸（一种氨基酸）。像许多罕见病一样，AKU的患病人数和药品可能带来的利润都无法引起药品开发商的注意。医生并不认为这是一种严重疾病，而且患上这种病的人太少，分散在各地。因此， Nick最开始在互联网上搜索这种疾病时，他几乎没有找到任何线索——只有英国利物浦的一位病人发布了一些信息。Nick乘火车北上去拜访他。这位英国利物浦的病人名叫Bob Gregory，他是一位前工会和市议会官员，晚年被诊断为AKU。Gregory见到了利物浦大学医院的一位顾问医生Lakshminarayan Ranganath，也就是大名鼎鼎的Ranga。Gregory想要建立一个慈善机构，他将Ranga登记为该慈善机构的医疗顾问，Nick也加入进来。

一种名为Nitisinone（尼替西农）的药物最初在20世纪80年代被开发为除草剂，但后来发现Nitisinone对鱼类和大鼠有毒性作用。研究人员发现，Nitisinone以一种意想不到的方式杀死植物：通过使一种叫做HPPD的酶失效来阻断植物叶绿素的供应。Sven Lindstedt正在寻找一种抑制HPPD酶的方法，以挽救患有1型遗传性酪氨酸血症（type-1 hereditary tyrosinaemia，HT1）的婴儿和儿童的生命。Lindstedt于1992年在《柳叶刀》上发表的一篇论文中描述，这种除草剂的效果比预期要好得多。总部位于斯德哥尔摩的瑞典OrphanBiovitrum公司获得了生产Nitisinone的许可证，并将其作为Orfadin销售。一种如此廉价本打算扔到地上的化合物，却创造了数百万美元的销售额——2017年的销售额达到9600万美元。该药在上市前没有开展随机对照试验，最初是根据同情使用豁免给予许可的，该公司将在事后收集有关安全性和有效性的必要数据。

医生们意识到在HT1中起作用的东西理论上也应该在AKU中起作用。病人也知道这一点，很多人都急于拿到这种药。但大多数医生开出“超适应证”药物的尝试都被医疗保险公司拒绝了，因为它太贵了。要获得医保覆盖，就需要获得批准，就需要进行试验。从2005年到2008年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的研究人员在AKU患者身上测试了nitisinone，临床试验终点被狭义地定义为髋关节的灵活性，当治疗组与对照组在这一指标上没有显著差异时，该试验被认为是失败的。试验的失败让研究人员非常沮丧，因为从生化角度看，nitisinone的作用完全符合预期：接受治疗的参试者体内，尿黑酸水平直线下降。尽管如此，没有达到终点目标的话nitisinone在美国是不会获得批准的。而保险公司和其他卫生官员拒绝为超适应证的使用支付费用，现在又有了另一个原因：有证据表明，这种做法不起作用。

要让临床试验取得成功，并说服监管机构，Gregory、Ranga和Nick的利物浦团队必须找到一个更可靠的终点。这意味着要跟踪疾病在动物和人体内的代谢情况。这将需要更多的研究，还要更多资金。Nick的第一次筹款开始了。2005年，他参加了一场由赞助商赞助的半程马拉松比赛，筹集了将一名74岁的AKU患者尸体从诺丁汉运到利物浦所需的资金。Ranga说，“那是一个起点”，“我们对AKU的研究思路是从尸检结果开始的。”Nick于2010年辞去工作，开始全职从事AKU的筹款工作。2012年，欧盟委员会（European Commission）表示将拿出500万英镑资助一项全面的临床试验。在Nick的游说下，英国国民健康服务体系（National Health Service，NHS）同意向英格兰和苏格兰所有16岁以上的患者免费提供nitisinone，只要他们前往利物浦的一个中心（该中心现在以Gregory的名字命名，Gregory于2014年去世）。

欧洲nitisinone临床试验始于2015年，共有138名患者参与。但因为服用nitisinone可以阻止尿液变黑，这可以让患者很容易知道自己是服用了安慰剂还是试验药物，于是在这些病人中，十几人退出了治疗，他们想寻找其他治疗方法。

欧洲监管机构建议，该试验应主要根据替代终点（尿黑酸水平降低）来判断，而不是必须证明有显著的临床益处（髋关节旋转或任何其他指标），以及模糊的有症状减轻的“积极趋势”。如果能够满足所有这些要求，nitisinone将被批准用于欧洲的AKU。

在世界各地，监管机构都面临压力，要求他们在不牺牲安全性和有效性评估的前提下加快批准治疗方案。这些努力中有一些是有争议的，例如日本的一项计划是在确认干细胞治疗有效之前批准其治疗，以及美国允许身患绝症的人服用未许可药物的“尝试权”法案。在AKU的试验中，每个参与试验的人都希望接受的治疗能带来必要的改善。结果显示，根据利物浦团队开发的症状严重程度指数，疾病进展速度有所下降。如果欧洲的研究进展顺利，该药物的批准将使目前英国的临时供应更加安全，欧洲各地的患者将能够获得治疗。

nitisinone仍需获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准，才能在美上市。与欧洲不同的是，美国官员表示，替代终点是不可接受的。

（编译：宫健）

参考文献：Nature 2019;565:148-15