医学里程碑
2019年06月号
现代观点

端粒和端粒酶——永生的赌局

作者:生命新知

承载着各种基因的DNA分子就像一根长长的细线,按照一定的规则扭曲成染色体,而像一顶帽子那样覆盖在染色体末端的就是端粒。在不同的细胞中,端粒的长度不同。端粒的长度决定了细胞分裂的次数,控制着细胞衰老和死亡的过程,进而决定人的寿命长短。

一种新的血样检测试剂盒在英国面向公众出售了——2011年底,这则看似不起眼的消息却在世界范围内引发了广泛关注。原来,这不是普通的试剂盒,而是检测人体细胞内“端粒”长度的工具。科学家们声称:现在,您只需花费500欧元,约合人民币4600元,就能得到这项端粒检测的结果,而根据这些结果,就可以大致了解您还剩下多少日子可活。换句话说,英国上市的这种试剂盒,实际上是一种通过检测端粒长度来预测寿命的技术。难道分子生物学真的已经发展到可以用来“算命”的境界了吗?况且,500欧元的价格可不算低。那么,究竟什么是端粒?检测端粒有什么意义?为这种“端粒算命”掏腰包到底值不值得呢?

众所周知,细胞是人体组织结构和功能的基本单位。细胞的发育、生长和死亡每时每刻都在体内进行着——老迈的细胞死去,新生的细胞又占据了原来的位置。这种新陈代谢是我们保持活力、生命得以延续的基础。然而,每一代细胞的产生并不是无穷无尽的,随着分化新细胞的能力越来越弱,个体的衰老和死亡也就如期而至了。

得长生之术,驻不老之颜,是人类古已有之的梦想。恼人的是,在科学家发明返老还童术之前,没人能逃脱衰老的魔掌。科学家通过反复实验推算得出,人类的寿命应该在120岁左右。既然人类的天命之年是120岁,为什么大多数人都活不到100岁?是什么夺走了我们的寿命?

据资料统计,世界上90%的人是死于疾病,而80%的疾病又与早衰有关。疾病和衰老相辅相成,犹如一道铁索隔断了人类迈入天命之年,但这道铁索却锁不住人类探索的步伐。当文艺复兴、启蒙运动、科技革命接踵而来时,西方人开始朝着长生的目标迈近。不同于中世纪的炼金术,不同于东方的求仙问道,他们将探究的目光投向人体深处,维生素、神经系统、内分泌系统、基因、自由基……终于,他们将目标锁定在了细胞中的端粒酶。

承载着各种基因的DNA分子就像一根长长的细线,按照一定的规则扭曲成染色体,而像一顶帽子那样覆盖在染色体末端的就是端粒。在不同的细胞中,端粒的长度不同。端粒的长度决定了细胞分裂的次数,控制着细胞衰老和死亡的过程,进而决定人的寿命长短。在新细胞中,细胞每分裂一次,端粒就缩短一次,当端粒无法再缩短时,细胞就会因为无法分裂而死亡,端粒也因此被科学家们称为“生命时钟”。正常情况下,细胞平均可分裂50次,分裂的周期大约是2.4年,但由于环境污染、不良生活方式、自身代谢所产生的自由基及药物的毒副作用,端粒加速老化,导致提前缩短,缩短到只剩下一个残段,失去了再分裂的能力,导致细胞提前衰老死亡。然而,当时的人们并不知道端粒为什么能起到这种效果。
时光快进到1978年,彼时的美国人伊丽莎白•布莱克本还是加州大学伯克利分校一名初出茅庐的助理教授,整天和一些名叫“四膜虫”的小生物打交道。四膜虫通体透明,全身只有一个细胞,一辈子的使命就是在水里不停地游来游去,边游边张着大嘴,把所有能吃的全部扒拉到嘴里。布莱克本教授把可怜的四膜虫捣烂,取出染色体,把末端的碱基全部破译出来。她发现,四膜虫的染色体末端是由六个碱基组成的重复序列构成,却并不记录任何遗传信息。这难道就是“端粒”的全部秘密吗?

故事本可以就此打住,可是科学史上从来不乏幸运时刻——1980年,在一次学术交流会议上,思想的火花悄然迸发。伊利莎白·布莱克本有关端粒研究的报告得到了哈佛医学院杰克·绍斯塔克教授的关注。当时,绍斯塔克正尝试在酿酒酵母里建构人工染色体,却每每遭遇被降解的结局。布莱克本的报告让他茅塞顿开。他进入布莱克本的实验室,将四膜虫端粒序列整合进DNA两端,结果DNA在酵母中保住了。这一结果意味着,DNA两端的特殊重复序列——端粒,可以守护整条DNA。

那么,细胞里究竟存在什么神奇的物质,可以给DNA的末端加上端粒?布莱克本意识到,应该存在一种专门的“酶”,专职端粒的复制工作。此时,布莱克本的学生卡罗尔·格雷德出场了,她在实验室里泡了两年,终于在1984年圣诞欢歌响起的时候发现了端粒酶存在的印记。至此,有关端粒的探索终于打开了局面。

2005年6月,著名医学期刊《柳叶刀》发表的一项研究报告称,吸烟、肥胖等不良的生活方式会让端粒变短。数据显示,苗条与肥胖者大约有8.8年生理年龄上的差距;与不抽烟者相比,吸烟者平均将少活4.6年。而肥胖者面临的威胁更大——2008年,另一项重磅研究成果发布:经常久坐不动的人要比经常锻炼的人衰老10年,他们罹患心血管疾病和肺癌的风险也更大。

非常自然的问题随之而来:如果能人为控制端粒长度,对其进行严格保护,是否能延缓衰老呢?想法虽妙,一切却远非想象中的那么简单。端粒酶集“天使与魔鬼于一身”,人体内有极少数细胞的端粒酶因某些特定原因被激活后,可以使细胞呈现出无限复制的能力,而这些细胞正是癌细胞。在超过85%的癌症中,科学家都观察到了端粒酶的活性增高。

庆幸的是,鉴于端粒酶在癌细胞中的广泛表达,它不但成为最广谱的癌症分子标记物,而且人们可以利用这一点,通过抑制酶的活性来对付癌症。迄今为止,以端粒酶为靶点的临床试验已有数十项正在进行,有些抗癌药物已经进入了三期临床试验。

2009年10月5日,凭借“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”这一成果,伊丽莎白·布莱克本、卡罗尔·格雷德和杰克·邵斯塔克共同拿下了当年的诺贝尔生理学或医学奖。这是诺贝尔生理学或医学奖第100次确定获奖者,也是第一次由两名女性同时摘得这一奖项。

端粒酶研究者就像另类的上瘾赌徒,他们沉迷于一方世界,在细胞里找寻光亮华彩的灯红酒绿,解密生命的天书,给后来者以启迪,而这些发现能否让人们远离疾病、更加长寿,还有待时间的回答。或许,端粒和端粒酶的秘密,就掩映在时间长河的波涛中。

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