慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy，CTE)是一种神经退行性灰质病，与反复头部撞击或暴露于冲击波有关，导致类似于阿尔茨海默病的一种痴呆症，其特征是行为改变、困惑和记忆丧失。CTE可以影响那些进行拳击、橄榄球和足球等接触性运动的人，但目前只能在死后进行诊断，因为必须在死后取得大脑组织并进行分析以确认是否存在这种疾病。CTE的特征是大脑中某些蛋白质的异常积聚，tau蛋白是其中之一。

最近来自英国医学研究委员会分子生物学实验室的研究人员和美国印第安纳大学医学院、堪萨斯大学的研究人员一起研究了三例CTE患者病理解剖后脑中tau蛋白纤丝的结构，用冷冻电镜（cryo-electron microscopy）的技术对细丝进行成像。研究小组发现，虽然来自三个CTE患者的tau结构是相同的，但它们不同于阿尔茨海默病患者的tau结构，这将有助于医生在诊断病人时区分不同形式的痴呆症，并进一步了解tau蛋白如何以及为什么形成疾病特异性团块和皱褶。这一研究成果于近期发表在《自然》杂志上。

在此项研究中，研究者分离了三位捐献者脑颞叶皮层组织，通过用冷冻电镜结构分析显示90%的纤丝是I型结构，只有10%的纤丝是II型结构。

第三位患者样品中很难找到足够的II型分子。I型分子中，两个分子的324SLGNIH329这6个氨基酸反向平行排列，形成一个稳定的立体拉链结构。II型分子中，331KPGGGQVE338两两配对结合形成氢键。CTE tau分子中只有两个Glycine形成了氢键，而在阿尔茨海默型tau分子中，三个甘氨酸均可与另一边形成氢键。因此CTE II型分子不够稳定，在组织中量少。虽然两种tau蛋白中心结构的氨基酸序列基本一样，CTE tau分子β螺旋构象却有很大不同。CTE tau分子形成了一个约17Å的疏水内核，内核中有一个非tau蛋白的电子密度出现，作者推测可能是一个脂类相关的辅助分子。CTE tau分子是第一个发现的淀粉样结构含有非蛋白的分子结合在内，该疏水分子也有可能帮助tau纤丝的加速聚集和形成，揭示了一种全新的分子异构体和蛋白聚集体的形成方式。

CTE和阿尔茨海默tau蛋白分子中心结构氨基酸序列基本相同，但构象却差异很大，也证明了体内tau蛋白可形成不同分子异构体。目前发表了三个tau蛋白分子构象均来自长期患病的患者样本，代表致病tau蛋白的终末形态。而有研究表明，tau蛋白可经历一个液相分离的过程，最后形成纤丝聚集。今后若能找到tau蛋白纤丝聚集的中间状态并解析其结构特征，将使我们有可能在早期阻断致病聚集体的形成。此项研究对于开发新型药物具有极其重要的价值。（作者：李伟)

参考文献：Nature 2019;18:420-424