乳腺癌是女性中除黑色素瘤外最常见的癌症。2017年，美国新增乳腺癌患者25万余例，占美国女性总人数的12%。本文概述了三种主要乳腺癌亚型全身和局部治疗的循证方法：激素受体阳性/ERBB2阴性(HR+/ERBB2−)、ERBB2阳性(ERBB2+)和三阴性乳腺癌。

诊断和病理生理

乳腺癌是根据标准化的病理标准所做的组织学诊断。乳腺癌最常见的组织学类型为浸润性导管癌(50%～75%)，其次为浸润性小叶癌(5%～15%)，其余的组织学类型包括混合性导管/小叶癌和其他罕见组织学类型。

乳腺癌发病机制中的两个主要分子靶点已被确定。一个是雌激素受体α(estrogen receptor α，ERα)，在大约70%的浸润性乳腺癌中表达。ERα是一种类固醇激素受体和转录因子，当被雌激素激活时，它会激活乳腺癌细胞中的致癌生长途径。类固醇激素孕激素受体(progesterone receptor，PR)的表达也是ERα信号通路的一个标志。肿瘤中表达ER或PR的肿瘤细胞≥1%时，就被归为HR+。使用内分泌药物下调ER信号是ER阳性或PR阳性乳腺癌的初始全身治疗。

第二个主要的分子靶点是表皮生长因子2(ERBB2；以前被称为HER2或HER2/neu)，它是表皮生长因子受体家族中的一种跨膜受体酪氨酸激酶，约20%的乳腺癌存在ERBB2的扩增、过度表达，由于缺乏系统治疗，往往预后不良。具有ERBB2基因扩增或过表达的肿瘤属于ERBB2 +乳腺癌，这类患者在ERBB2靶向治疗下可获益，包括抗ERBB2抗体（如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（如拉帕替尼和来那替尼）。

三阴乳腺癌约占所有乳腺肿瘤的15%，其特征是缺乏分子靶点ER、PR或ERBB2的表达。三阴乳腺癌在确诊后的3 年~ 5年内有很高的复发风险。目前我们对三阴乳腺癌具体的分子病理生理学仍然知之甚少。

HR+、ERBB2+、三阴性3个乳腺癌亚型有各自不同的患病率、预后和系统治疗方案。三阴乳腺癌更可能发生在年轻、黑人或西班牙裔妇女中，而HR+在老年妇女中较为常见。乳腺癌分为I期~IV期，IV期表示已发生了远端转移。I期乳腺癌在解剖学上定义为小于2cm且无淋巴结浸润的乳腺癌，I期HR+、ERBB2+和三阴乳腺癌患者的5年生存率分别至少为99%、94%和85%。IV期HR+或ERBB2 +乳腺癌的中位生存期约为5年，而IV期三阴乳腺癌的中位生存期仅为1年。

治疗原则

对于非转移性乳腺癌，治疗的主要目标是从乳腺和局部淋巴结中清除肿瘤，防止转移复发。局部治疗非转移性乳腺癌包括手术切除和腋窝淋巴结取样或摘除，并考虑术后放疗。全身治疗可以是术前(新辅助治疗)，术后(辅助治疗)，或两者兼有。全身治疗(表1)，包括：对所有HR+肿瘤进行内分泌治疗(一些患者还需要化疗)；对所有ERBB2+肿瘤采用以曲妥珠单抗为基础的ERBB2靶向治疗加化疗(如果同时存在HR+，则还要给予内分泌治疗)；对三阴乳腺癌患者仅采用化疗。

目前，转移性乳腺癌是无法治愈的。对于转移性乳腺癌，治疗目标是延长寿命、减轻症状。

一、非转移性乳腺癌的全身治疗

1、 HR+/ERBB2−亚型

内分泌治疗是HR+/ERBB2 -乳腺癌的主要全身治疗方法，可抵制雌激素促进的肿瘤生长。标准内分泌治疗包括口服抗雌激素药物，连续5年每日服用，根据绝经状态选择不同的药物。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，能竞争性地抑制雌激素与雌激素受体的结合，对绝经前和绝经后妇女均有效。芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、依西美坦和来曲唑)通过抑制雄激素向雌激素的转化来降低循环雌激素水平，仅对绝经后妇女有效(包括那些因药物卵巢抑制或卵巢切除而绝经的妇女)。内分泌治疗的典型不良反应见表2。

与未接受内分泌治疗的患者相比，HR+乳腺癌患者服用他莫西芬5年，在诊断后的前5年乳腺癌复发率可降低约50%。他莫西芬治疗的绝对益处与特定肿瘤相关的风险成正比。例如，一个患有III期HR+乳腺癌且未接受全身治疗的患者，服用他莫昔芬5年，可将5年复发率从50%降低至25%。一名患有I期HR+乳腺癌且未经系统治疗的患者，服用他莫昔芬5年，可将复发率从10%降低到5%。与5年的他莫西芬治疗相比，5年的芳香化酶抑制剂对绝经后的妇女更有效。一种“转换”治疗策略——最初2年~3年用他莫昔芬治疗，接着使用芳香化酶抑制剂，完成5年的内分泌治疗，相当于5年的芳香化酶抑制剂治疗，并可降低乳腺癌的死亡率，对于希望减轻内分泌治疗毒性的女性来说，这是一个可行的策略。

当使用内分泌疗法治疗绝经前妇女时，首先要决定是否使用促性腺激素释放激素激动剂（如醋酸亮丙瑞林和戈舍瑞林）进行卵巢抑制，或采用卵巢切除术来诱导绝经；第二，使用他莫昔芬还是芳香化酶抑制剂。

对于HR+/ERBB2-乳腺癌患者，临床医生必须决定何时将化疗添加到内分泌治疗中。临床病理学特征，例如解剖学阶段和肿瘤分级，是风险和化学敏感性评估的重要组成部分但不完善。多种基于RNA的基因组风险评分已被开发用于评估预后和预测化疗的益处。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)推荐21基因检测(21-gene score)和70基因测定(70-gene assay)这两个方案，在高质量证据的基础上，指导对HR+/ERBB2−淋巴结阴性乳腺癌患者实施辅助化疗的决策。有限的证据表明，这些基因组测定与淋巴结阳性HR+/ ERBB2-乳腺癌中化疗益处和预后有相似的关系。然而，由于数据是初步的并且可能进展，因此基因组风险评分作为淋巴结阳性疾病中化疗益处指标的使用并未得到普遍认可。

2、 ERBB2-亚型的化疗方案选择

尽管存在短期和长期风险，化疗仍然是预防I~III期乳腺癌复发的重要治疗手段。它是唯一被证明的在三阴乳腺癌中具有疗效的手段，并且分别是HR+/ERBB2-或ERBB2+乳腺癌患者内分泌治疗或ERBB2靶向治疗的重要辅助治疗。

在早期乳腺癌中可考虑许多不同的新辅助和辅助化疗方案，建立标准现代方案的主要前瞻性试验如图1。总的来说，多西他赛/环磷酰胺、阿霉素/环磷酰胺、环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶方案都是低风险患者的合理选择，因为这些患者的化疗益处较小，而且毒性是特别重要的考虑因素。同时含有蒽环类药物(如阿霉素)和紫杉烷(如阿霉素/环磷酰胺，其次是紫杉烷)的化疗方案可最大程度地降低风险，仍是高危患者的适当选择。具体来说，使用蒽环类药物对淋巴结转移较多且三阴性的患者最为重要。化疗毒性列于表2。在接受蒽环类和紫杉烷完整疗程新辅助化疗的患者中，如果在手术中发现残留病灶，尚不清楚何时给予额外治疗。最近的一项试验表明，卡培他滨可降低新辅助化疗后残留病灶的复发率、提高生存率，但关于这种方法仍有许多未解之谜。

3、 三阴乳腺癌

化疗药物是唯一获批的治疗非转移性三阴乳腺癌的药物。两项试验随机分配三阴乳腺癌患者接受加或不加卡铂类药物的新辅助化疗，均显示加卡铂类药物后病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)率有显著改善(一项试验从41%提高到54%，另一项试验从37%提高到53%)。
对于新辅助化疗治疗的三阴性肿瘤，手术时pCR(所有肿瘤均从乳腺和淋巴结中移除)是一个非常好的预后生物标志物。不能达到pCR的三阴性患者需要新的治疗方法，铂化疗是一种正在进行多项临床试验评估的治疗策略。到目前为止，在这种情况下唯一可用的基于证据的辅助升级策略是单药卡培他滨。

4、 ERBB2+亚型

ERBB2靶向疗法的发展是乳腺癌治疗的最大进展之一。曲妥珠单抗是一种靶向ERBB2细胞外结构域的单克隆抗体，于20世纪90年代首次开展临床试验。4项随机试验表明，在标准辅助化疗中添加1年曲妥珠单抗可显著提高ERBB2+乳腺癌患者的无病生存率和总生存率。尽管联合曲妥珠单抗的化疗方案在试验中显示出了效果，但在美国，ERBB2+乳腺癌II期和III期，指南优选的2个新辅助/辅助化疗方案仍为阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇和多西他赛/卡铂。前瞻性研究比较新辅助/辅助曲妥珠单抗的治疗效果显示，用2年不比1年好，而少于1年的治疗在大多数研究中都不如1年。对于ERBB2+乳腺癌患者，即使是9周的曲妥珠单抗辅助治疗也优于无辅助治疗。

随着曲妥珠单抗在预防ERBB2+乳腺癌复发和死亡方面的显著效果，后续研究的重点在于：①降低低风险患者的化疗药物联用数量；②在高风险患者中引入新的药物。鉴于紫杉醇/曲妥珠单抗化疗具有良好的长期疗效和较低的毒性，目前已成为治疗淋巴结阴性ERBB2+小肿瘤的标准药物。

在ERBB2+乳腺癌高风险患者中，帕妥珠单抗和奈拉替尼进一步降低了复发风险，低于含曲妥珠单抗的标准方案。帕妥珠单抗是一种靶向ERBB2二聚体的单克隆抗体。奈拉替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂。目前，没有直接证据支持在接受帕妥珠单抗治疗的患者中使用奈拉替尼作为辅助药物，反之亦然，因为每种药物的主要试验都不包括另一种药物的使用。到目前为止，这两种药物都没有显示出作为辅助治疗的总体生存益处。

二、非转移性乳腺癌的局部治疗

1、手术

在过去的几十年中，乳腺癌的外科治疗已经有了显著的发展，其目标旨在最大限度地减少局部治疗的美容和功能性后遗症的进展。基于数十年的研究，标准方法是全乳切除术或切除加放疗。在无复发和总体生存率方面，这两种方法一直被证明是等效的。

腋窝淋巴结的手术必须与乳腺的手术分开考虑。淋巴结切除既有诊断目的(确定乳腺癌的解剖学等级)，也有治疗目的(切除癌细胞)。

2、放射治疗

乳腺癌的放疗可以是整个乳房或部分乳房(肿瘤切除后)，胸壁(乳房切除后)和局部淋巴结。乳房肿瘤切除术后全乳放疗是治疗的标准组成部分。
乳房切除术后放疗是对胸壁的放疗，有时伴有对乳房切除术瘢痕和/或区域淋巴结放疗的作用。乳腺癌切除术后局部淋巴结(覆盖腋窝、锁骨旁和/或内部乳腺淋巴结)的增加与无病生存显著改善有关，与总体生存无关，与放射性毒性增加有关，如肺炎和淋巴水肿。在接受过局部淋巴结放射治疗的妇女中观察到局部淋巴结放射治疗的益处。由于缺乏整体的生存益处，即使在淋巴结阳性的患者中也不能普遍使用淋巴结辐射，但对于淋巴结疾病负担较高或生物学高危的患者应考虑使用。

三、转移性乳腺癌(Metastatic Breast Cancer, MBC)的全身治疗

在美国，超过15万名女性被诊断患有转移性乳腺癌。每年有近4.1万人死于乳腺癌，几乎都是由于转移性疾病。按亚型划分的转移性乳腺癌总体生存中位数见表1。患者病情对预后有重要影响:内脏转移、脑转移和多个转移部位均可导致预后较差，而良好的工作状态、较年轻的诊断年龄、仅限骨转移的疾病、较长时间的无病间隔(从最初诊断到转移复发)均可改善预后。

在转移性HR+/ERBB2−乳腺癌中，早期治疗应以内分泌治疗为基础，通常在第一或第二阶段加入一种周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK) 4/6抑制剂，如玻玛西林、帕博西林或瑞博西林。当对可用的激素产生耐药性后，病人转向化疗。多项前瞻性随机试验表明，连续单药与联合化疗治疗转移性乳腺癌的总生存率相当，并且单药毒性更低，改善了患者的生活质量。因此，治疗的标准是单药，接着化疗。对于转移性三阴乳腺癌也是如此，其中细胞毒性化疗是无BRCA1/2突变患者的唯一治疗选择。在ERBB2 +转移性乳腺癌中，标准的一线治疗由紫杉烷加曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组成，曲妥珠单抗抗体-药物偶联物常用作二线治疗。随后的治疗通常将新的化疗药物（或内分泌治疗，如果HR +）与ERBB2靶向药物联合，作为ERBB2靶向治疗的延续。

表3总结了过去6年FDA新批准的用于转移性乳腺癌的药物。需要对转移性三阴乳腺癌患者进行更有效的治疗。最近的数据表明，新的抗体-药物偶联物在治疗转移性三阴乳腺癌方面具有良好的活性，目前正在进行后期临床试验。白蛋白结合型紫杉醇联合PD-LI抑制剂atezolizumab或安慰剂的3期临床试验(N=902)表明，化疗和免疫治疗联合可提高无进展生存期。这项研究至少为部分三阴性转移性疾病患者提供了一种新的标准治疗方法。大约10%到20%的转移性乳腺癌患者被诊断为脑转移，其治疗仍然是一个挑战。ERBB2+和三阴性的妇女发生脑转移的风险最高。
基因组学在治疗中的作用

BRCA1/2突变是唯一具有相关靶向疗法的DNA突变，已证实在乳腺癌中具有临床疗效。大约有5%的乳腺癌患者携带BRCA1或BRCA2突变，这两种抑癌基因在DNA损伤修复中起作用。 PARP抑制剂已被证明可以特异性地靶向BRCA缺陷细胞。2018年，FDA批准PARP抑制剂奥拉帕尼和talazoparib用于治疗BRCA1/2基因突变的难治性转移性乳腺癌(表3)。目前FDA已批准使用检查点免疫抑制剂pembrolizumab (抗PD-1抗体)治疗任何难治性恶性肿瘤，包括错配修复或微卫星高度不稳定性，而一部分(1%～2%)乳腺患者携带这些改变。

在一些乳腺癌患者中观察到ERBB2和雌激素受体基因ESR1的体细胞突变，不断发展的临床证据表明这两种突变可预测对标准疗法的反应和抗性。针对特定突变的患者的前瞻性试验正在进行中，但目前，这两种突变在临床试验之外都没有治疗意义。

总结

乳腺癌主要有三种亚型，其划分的依据是雌激素或孕激素受体表达和ERBB2基因扩增。这三种亚型的风险谱和治疗方案是不同的。每个患者的最佳治疗方案取决于肿瘤亚型、解剖学癌症分期和患者偏好。

（编译：贾盛崧）

参考文献：Journal of the American Medical Association 2019;321:288-300