阿司匹林（aspirin）诞生于 1899年，是历史悠久的解热镇痛药，临床应用广泛。大量研究表明应用阿司匹林和其它非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）有可能降低结直肠肿瘤发病风险，但机制尚不明确。美国学者Hongmei Nan等联合加拿大、德国、澳大利亚和新西兰的数十位同行，从基因环境相互作用的角度，用病例对照（case-control）的研究方法探讨了常规应用 阿司匹林和（或）NSAIDs与单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms，SNPs)的相互作用在结直肠肿瘤发病风险中的意义。结果，他们在12号和15号染色体上都检测到了单核苷酸碱基变异，但只 有合适的变异类型才能让上述药物起到降低结直肠癌发病风险的作用，不合适的变异反而在用药后增加发病风险。

和以往研究不同，该研究超出了有限的候选基因或通道的范畴，通过全基因组分析来考察基因环境相互作用。虽然在17187例总样本量中大部分人的基因序列通过估算得到，但估算数据在受试者亚群基因检测中得到了验证，不影响最终结果。

美国癌症协会《临床医师癌症 杂志》副编辑Wender医生对此高度评价，认为该研究有四大理由值得关注：一是加深了如何研究基因环境相互作用的理解；二是阐明了基因上的干预措施不仅 可以针对治疗，还可以针对预防；三是帮助理解了阿司匹林影响结肠癌发病风险的作用机理；四是强调了需要其他补充研究来保证研究成果应用到临床诊疗工作中。

此外，这一研究还涉及了现代科学的诸多方面。

首 先，疾病预防相关的基因环境相互作用需要“大科学”才能发现。该研究追溯到1976年，横跨4个国家，囊括10个观察性研究，其中不少还是历来规模最大的 前瞻性研究。研究团队中的专家实力雄厚，兼顾基础和临床。想知道基因环境相互作用如何预防疾病，需要综合许多试验，或进行大型前瞻性试验，在大量人群中检 测全基因组并随访多年。举个例子，美国癌症协会开展的癌症预防研究3招募了30万例健康受试者，他们要采集所有的血液样品，而且要有条件保证数十年的随访研究。

其次，临床上采用预防性干预 时需要权衡干预措施的风险与收益。由于大多数人在接受干预后不会罹患相应的疾病，所以绝大部分人都不以为然，但是他们是有风险的。现阶段，临床上可以根据 癌症患者的基因特征进行靶向治疗，这样的研究使预防性干预又前进了一步，只选择那些更有可能获益的患者，而排除那些机会渺茫或可能受到伤害的患者。

再次，与结肠癌发病风险相关的SNP在染色体上的位置靠近和结肠癌发病机制相关的几个基因，其中有的影响前列腺素合成和白介素16。这种邻近关系支持了阿司匹林和NSAIDs通过改变这些炎症因子发挥保护作用的假说。

最后，该研究使困扰癌症防治多年的一个临床问题更加复杂化。已经有无数研究显示每日低剂量阿司匹林口服可降低结肠癌发病风险。虽然该风险在总体人群中31%的下降比例和在96%有保护性基因的人群中34%的下降比例相比没什么意义，但现在知道另外运气不好的4%的人可能有基因在作祟。如果后续试验证实该基因环境相互作用，那么，这4%的风险尽管微小，却非微不足道，也需要患者咨询医生了。

美国预防服务工作组（US Preventive Services Task Force，USPSTF）已批准阿司匹林用于心脑血管疾病。如果有证据表明基因筛查后予阿司匹林能预防结肠癌，降低死亡风险，那么原本拒绝筛查或者心血管疾病高风险的患者可能会愿意尝试。既往有腺瘤性息肉病史的患者也应考虑口服阿司匹林。对于不到50岁的人，阿司匹林极少被用来预防脑卒中和心肌梗死，而他们的结直肠癌发病率和死亡率都在增加。这部分人的临床试验或许可以降低发病风险，减轻疾病负担，相关的基因筛查研究也应继续进行。

在不久的将来，对健康人群进 行基因检测或将成为可能，从而精确评估个体采用干预措施降低发病风险的利弊。初级保健医师尤其需要理解基因层面的风险，秉持客观、尊重、包容的态度和患者 坦诚交流，晓之以理，否则从基因角度决定是否预防疾病就是一纸空文。如何把这么复杂的理论转化成临床实践还需要好好研究，这样才能信息共享，促进临床决 策。根据个体基因特征制定专属的预防保健计划可能还要等上好几年。这条路或许走得艰难，但终将越走越明朗。

（作者：包丽霞、邱梅)

参考文献：Journal of the American Medical Association 2015;313:1111-1112