表观遗传学的概念与遗传学相对应。遗传学是指由基因序列改变，如基因突变、基因杂合性丢失等引起的基因表达水平变化；表观遗传学则是基因序列不变的基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等。最近研究发现，父子之间的肥胖遗传很可能也是表观遗传学机制所致。

发达国家和发展中国家的肥胖发病率都在以惊人的速度上升，这一现象引起了广泛关注。肥胖对身体的影响众所周知，而父母肥胖，孩子也很可能肥胖，这是一个摆脱不掉的肥胖循环。

在一定程度上，表型从亲代传到子代是相同基因和当前环境作用的结果。然而，也有证据表明，肥胖的易感性可能由“发育编程（developmental programming）”引起。这一概念意味着，从受精卵到胎儿到新生儿，环境会长久地影响重要器官的结构、功能和新陈代谢，由此导致以后得某些疾病，如2型糖尿病和心血管疾病的风险增加。

发育编程的绝大多数证据来源于哺乳动物研究，起初主要集中于孕期营养欠佳造成的母系遗传。然而，有证据提示，某些表型如饮食诱导的肥胖也可以经父系遗传。科学家们认为，影响基因表达的表观遗传学机制介导了双亲饮食习惯对后代疾病易感性的影响，这些机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNAs的表达。

最近Ost等人以黑腹果蝇为例描述了一个两代间代谢编程（metabolic programming）模型（见图1）。 在交配前两天喂食雄性果蝇不同含糖量（从很低到很高）的食物。饮食含糖量最高的果蝇其体内甘油三酯的量是基线水平的3倍。这些雄果蝇随后与雌性进行交配， 将其子代分为正常饮食组和高糖饮食组。结果发现，在正常饮食的雄性子代中并没有观察到亲代高糖饮食对子代的影响。然而，对于那些高糖饮食的雄性子代，表现 出了亲代饮食的影响：摄入含糖量极低或极高的父本雄果蝇，其F1雄性子代的甘油三酯含量无一例外都升高。这与哺乳动物模型中观察到的结果一致，即亲本极端 的营养状况（营养过剩或不足）会使后代代谢异常的风险增加。

在黑腹果蝇模型中确立了亲代饮食能够程式化地影响子代代谢之后，Ost及其同事随后对其背后的机制进行了研究，重点将注意力放在了饮食对染色质（染色质是DNA、RNA以及蛋白质组成的复合物，染色质的改变能够影响基因表达）的影响上。他们发现父代含糖饮食影响性染色体上一个特定区域的染色质结构。

父代饮食作用于染色质结构的另一证据来自对高糖饮食父代所生胚胎的转录组分析，结果显示编码两种蛋白质的基因转录失调，其中一种蛋白是参与动态调节染色质构象的Su（var）。 这种失调意味着改变染色质结构和基因调节的酶类的表达下调。

在 最后一组试验中，Ost及其同事探究了哺乳动物中染色质结构的相似改变与肥胖的关系。利用从瘦人和胖人的脂肪组织中获得的基因芯片数据，他们发现，在人类 的三批数据以及小鼠的两批数据中都出现了Su（var）蛋白的缺失。其中一组人类数据来自同卵双胞胎的脂肪组织，双胞胎一个肥胖一个体重正常，这在基因型相同的个体中证实了Su（var）通路的耗竭与肥胖相关。这一发现也支持了一种说法，有可能Su（var）通路的缺失是由环境对肥胖相关基因的损害引起的。

因 此，Ost等人找到了一个与肥胖明确相关的表观遗传学信号，它在物种间非常保守。目前面临的重大挑战是确定早期环境是否能够改变人类的表观遗传标记，该标 记是否在性状（如肥胖）出现之前就已经存在，是否能作为预测疾病风险的生物标记物等等。为了将治疗潜能发挥到极致，需要知道表观基因标记的组织特异性，从 而了解适合诊断用的最容易取样的组织。一旦跨越这些理论上的鸿沟，用表观遗传标记来诊断疾病就有实现的可能。

（作者：贺利军、邱梅)

参考文献：New England Journal of Medicine 2015;372:973-974