衰老是一个复杂的过程，直观 的是看外表，科学的是看细胞分子。分子水平的渐进性变化会促进生物体维持动态平衡、克服细胞应激、抵抗蛋白质损伤和疾病的能力下降，从而导致衰老。在生物 个体水平上，干细胞在维持组织完整性上发挥了基础作用，其功能退化和增殖衰竭是衰老的主要原因。造血干细胞存在于骨髓中，能生成所有类型的血细胞，是研究 衰老的有利模型。研究发现，抗衰老酶（Sirtuins）在造血干细胞衰老过程中起重要作用。Sirtuins家族成员包括SIRT1-SIRT7，调节 哺乳动物细胞中的基因表达和蛋白质功能，协调多个年龄相关的过程和长寿相关的通路。Mohrin等人发现SIRT7是一个调控造血干细胞衰老的代谢检查 点。

Sirtuins是一种抗压调控因子。一种特殊的Sirtuin——SIRT7 水平升高可以帮助细胞应对线粒体中未折叠蛋白带来的压力。SIRT7是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性去乙酰化酶，能根据营养状况调整细胞功能。当细胞缺乏营 养时，SIRT7会降低细胞代谢水平，减少细胞生长，促进细胞存活。通过分析所有潜在的与SIRT7相互作用的蛋白质（SIRT7“相互作用 组”），Mohrin等人鉴别出细胞核呼吸因子1（nuclear respiratory factor1，NRF1）为SIRT7新“伙伴”。SIRT7和NRF1之间的相互作用抑制了线粒体的基因转录，使线粒体生物合成 （mitochondrial Biogenesis）减少，细胞呼吸作用（氧化代谢）减弱。与Sirtuins蛋白代谢敏感的特性一致，当哺乳动物细胞营养匮乏时，SIRT7表达上 调。

SIRT7与新陈代谢之间的联系是否与线粒体的未折叠蛋白反应有关呢？营养应激会扰乱线粒体蛋白质内稳态，线粒体未折叠蛋白累积，从而激活相关反应路径， 抑制蛋白质合成、降解未折叠蛋白，增加分子伴侣，促进蛋白再折叠以减轻线粒体应激。因此，通过减少线粒体蛋白质合成，SIRT7和NRF1之间的相互作用 可以减轻线粒体蛋白折叠的压力。

SIRT7与干细胞的衰老有 何联系呢？新陈代谢的重编程在生物体发育、细胞重编程和细胞分化过程中发挥着重要作用。在静息状态，造血干细胞糖酵解率高，线粒体活性低，并伴随 SIRT7高表达。SIRT7缺陷的造血干细胞（从年轻的成年小鼠中获取）显示出线粒体水平提高和应激抵抗能力减弱，并显示出了衰老的特征。例如 SIRT7缺陷的造血干细胞在骨髓移植过程中细胞凋亡增加并表现出来髓细胞偏向（myeloid-biased）分化。这些观察结果使Mohrin等人探 索出SIRT7与造血干细胞衰老过程的关联。相应地，在衰老的造血干细胞中SIRT7表达减少。恢复SIRT7的表达足以使这些细胞回到更年轻的状态，使 其在移植时的重构能力提高，并表现为非偏倚分化(unbiased differentiation）。因此，研究者将衰老的骨髓干细胞中SIRT7数量减少与高线粒体活性和低应激耐受能力联系了起来。Mohrin等人还 发现，其他Sirtuins，例如细胞核SIRT1和线粒体SIRT3，是维持造血干细胞再生能力的基础。相反，在其他组织中，Sirtuins则正向调 控着线粒体功能。例如，SIRT7缺陷小鼠，由于转录复合物不稳定，显示为所有组织的线粒体功能失调；而SIRT1则在肝细胞中诱导线粒体合成。 Mohrin等人在造血干细胞中的发现揭示了多种细胞、组织和器官中调控衰老途径的不同效果，最终操控着生物体的健康和长寿。

人类衰老的研究提示，衰老是 一个可塑的过程， 可以通过操纵保守生物路径来改变。除了造血系统外，在其他哺乳动物成体干细胞中，如肌肉、骨骼、前脑和生殖细胞系中，已有年龄相关的干细胞改变的报道。因 此干细胞的退化是由内因（如SIRT7）和外因（如慢性炎症和循环因素）共同作用引起的，是可恢复的，提示人们有可能延缓衰老甚至逆转年龄时钟。

基于异时异种共生（两个活体 通过外科手术共享循环系统）的研究显示，在不同组织中让干细胞恢复年轻活力是可行的。Mohrin等人还证明，通过靶向细胞固有的程序，如保护性的代谢检 查点SIRT7，可能逆转造血干细胞的衰老。这种方法最近在老龄小鼠的肌肉干细胞中获得成功，通过抑制年龄相关路径，肌肉的再生潜力修复到年轻状态。这些 发现让人们离实现健康长寿的目标又近了一步。

(作者：龚银花、高石)

参考文献：Science 2015;347:1319-1320