剥脱综合征是一种系统性疾病，临床上表现为眼前房异常纤维蛋白的进行性聚集。纤维蛋白聚集阻碍房水引流，引起眼内压增加，导致青光眼。剥脱综合征与真正的剥脱不同，后者是一种与高温或环境暴露相关的眼部损伤。2010年，多达7 000万人受剥脱综合征的影响，这一疾病仍然是全球不可逆失明的主要原因。

全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)已经确定了7个与剥脱综合征相关的基因位点，但要确定哪些基因受到GWAS发现的非编码变异的影响一直是一项挑战。而罕见的编码序列遗传变异通常具有更大的效应，能够直接揭示致病基因并阐明疾病生物学。为此，剥脱综合征遗传学联盟利用全外显子组测序，确定脱落综合征是否与罕见的、预测会损害蛋白质功能的变异有关（图1）。

研究人员进行了一项2期、病例对照、全外显子组测序关联研究，包括一个发现队列和两个独立的验证队列。1999年2月至2019年12月，来自14个国家的研究参与者被纳入研究。最后一次临床随访日期为2019年12月，经裂隙灯检查，受累个体至少有一只眼的眼前节结构有脱落物。未受累个体没有剥脱综合征的迹象。通过训练识别损害蛋白质功能改变的生物信息学算法，可预测具有破坏性的罕见编码序列遗传变异。

发现队列共包括4 028名剥脱综合征患者（中位年龄78岁，59.0%为女性）和5 638名无剥脱综合征的参与者（中位年龄72岁，56.0%为女性）。在发现队列中，与无剥脱综合征的人相比，剥脱综合征患者更容易携带破坏性CYP39A1变异（携带率分别为0.3%与1.3%）。

该结果在两个独立的队列中得到了验证。第一个验证队列包括2 337名剥脱综合征患者（中位年龄74岁，1 132名为女性）和2 813名无剥脱综合征的参与者（中位年龄72岁，1 287名为女性）。第二个验证队列包括1 663名剥脱综合征患者（中位年龄75岁，587名为女性）和3 962名无剥脱综合征的参与者（中位年龄74岁，951名为女性）。

在两个验证组中，5.2%的剥脱综合征患者携带CYP39A1等位基因，而没有剥脱综合征的参与者中为3.1%，比值比为1.82。生化分析将42个破坏性CYP39A1等位基因中的34个归类为功能缺陷，与野生型CYP39A1相比，34个缺陷型的酶活性中位数降低了94.4%。与无剥脱综合征的参与者相比，剥脱综合征患者的睫状体组织中CYP39A1转录表达降低了47%。

研究结果表明，在这项全外显子组测序病例对照研究中，脱落综合征的存在与携带功能缺陷型CYP39A1序列变异显著相关。

参考文献：LI Zheng, WANG Zhen-xun, Mei Chin Lee, et al. Association of Rare CYP39A1 Variants With Exfoliation Syndrome Involving the Anterior Chamber of the Eye[J]. Journal of the American Medical Association,2021,325(8):753-764.