目前，在临床上应用程序性细胞死亡受体1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抗体和嵌合抗原受体修饰T细胞治疗，显示了T细胞杀伤肿瘤细胞的优越能力。然而，大多数接受治疗的患者，即使最初起效并表现出出色的治疗效果，但在T细胞存在时却仍然会复发，表明在长时间的T细胞-肿瘤相互作用过程中T细胞的杀伤能力可能会受损。事实上，肿瘤浸润后，肿瘤特异性CD8+T细胞会逐渐失去对肿瘤的反应性，并逐渐耗竭。

控制CD8+T细胞进入耗竭状态的确切机制尚不清楚。虽然在持续感染或肿瘤环境中，TOX和XBP1等转录因子是耗竭的重要调节因子，但是否存在其他关键转录因子仍存在争论。最近，来自中国医学科学院北京协和医学院黄波教授团队的研究表明，白细胞介素2（Interleukin-2，IL-2）在肿瘤微环境中可以诱导CD8+T细胞耗竭。

IL-2是调节T细胞增殖和存活的关键细胞因子。研究人员使用癌症基因组图谱（the cancer genome atlas, TCGA）数据库分析并意外地发现，IL-2表达与多种肿瘤的T细胞耗竭相关基因高度正相关，表明IL-2信号传导可能促进了T细胞耗竭。小鼠模型实验发现，给予IL-2可以增强CD8+T细胞耗竭，而阻断IL-2信号则可抑制CD8+T细胞耗竭发生。而高水平的IL-2导致CD8+T细胞中信号转导与转录激活因子5（signal transducer and activator of transcription 5，STAT5）持续激活，进而诱导色氨酸羟化酶1（tryptophan hydroxylase 1，TPH1）强表达，从而催化色氨酸转化为5-羟色胺（5-hydroxytryptophan, 5-HTP）。敲低TPH1可抑制CD8+T细胞的耗竭，而在培养基中添加5-HTP可促进CD8+T细胞耗竭的发生。

进一步研究发现，5-HTP随后激活芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）核转位，引起抑制性受体的协同上调和细胞因子和效应分子的产生下调，从而使T细胞在肿瘤微环境中功能失调。这种分子途径不仅存在于小鼠肿瘤模型中，而且在肿瘤患者中也观察到，表明IL-2是一种新的T细胞耗竭诱导剂。

对肿瘤浸润CD8+T细胞衰竭调节机制的了解，以及对其潜在分子通路的精确定位，无疑将有助于改善目前基于T细胞的肿瘤免疫疗法。该研究揭示了肿瘤微环境中诱导CD8+T细胞衰竭的关键机制，提示基于IL-2阻断的肿瘤免疫治疗的可能性。

参考文献：LIU Yu-ying, ZHOU Nan-nan, LI Zhou, et al. IL-2 regulates tumor-reactive CD8+T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor[J]. Nature Immunology,2021,22:358-369