乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma，PRCC）是一种罕见的恶性肿瘤，在约15%的肾癌患者中可见，舒尼替尼（sunitinib）目前是这种疾病的标准治疗，它是一类酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的活性。MET（也被称为肝细胞生长因子受体）信号转导是PRCC的关键驱动因素。克唑替尼（crizotinib）、沃利替尼（savolitinib）和卡博替尼（cabozantinib）被证明是有效的MET激酶抑制剂。鉴于尚无PRCC的最佳治疗方法，美国希望之城综合癌症中心的研究人员探讨了克唑替尼、沃利替尼、卡博替尼与舒尼替尼相比的治疗效果。

研究人员在美国和加拿大的65个中心进行了一项随机、开放标签2期临床试验。符合条件的患者年龄在18岁及以上，有转移性PRCC，之前接受过一次治疗（不包括VEGF和MET靶向药物）。患者被随机分配，分别接受4种药物治疗——舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼或沃利替尼。所有药物均为口服：舒尼替尼50 mg，服用4周，休息2周；卡博替尼每日60 mg；克唑替尼250 mg，每日2次；沃利替尼每日600 mg。主要终点为无进展生存期（progression-free survival，PFS），见图1。

在2016年4月5日至2019年12月15日期间，152名患者被随机分配到4个研究组。5名患者被排除在分析之外，共有147名合格患者。在经过无效性分析后，停止了对沃利替尼（29例）和克唑替尼（28例）组的入组；舒尼替尼组（46例）和卡博替尼组（44例）均完成了计划的入组。卡博替尼组患者的PFS（中位数9个月）比舒尼替尼组（5.6个月）长。卡博替尼组的缓解率为23%，而舒尼替尼组的缓解率为4%。与舒尼替尼相比，沃利替尼和克唑替尼并没有改善PFS。

45例接受舒尼替尼的患者中有31例（69%）发生3级或4级不良事件，43例接受卡博替尼的患者中有32例（74%）发生不良事件，27例接受克唑替尼的患者中有10例（37%）发生不良事件，28例接受沃利替尼的患者中有11例（39%）发生不良事件；卡博替尼组记录了1例5级血栓栓塞事件。

该研究是首次针对转移性PRCC的随机试验，表明靶向MET的治疗比现有的标准治疗在临床上，有统计学意义。与舒尼替尼相比，同时靶向VEGF-MET的抑制剂卡博替尼在PFS和应答率方面均有显著改善。选择性较强的MET抑制剂克唑替尼、沃利替尼与舒尼替尼相比并没有表现出更优越的临床活性。研究结果表明，PRCC可能由VEGF信号通路和MET信号通路共同驱动。因此，可能更适合于使用同时靶向VEGF-MET的抑制剂，如卡博替尼。

参考文献：Sumanta K P, Catherine T, Ian M Thompson Jr, et al. A comparison of sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib for treatment of advanced papillary renal cell carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet,2021,397:695-703