黑色素瘤细胞对凋亡刺激有强大的抵抗能力，这点很像它的来源细胞——黑色素细胞。确实，黑色素细胞拥有有力的抗凋亡机制，以便抵抗经常照射在皮肤上的致命的紫外线辐射，它们通过合成黑色素完成其生理保护功能。黑色素瘤细胞对细胞凋亡的抵抗是现有抗黑色素瘤治疗效果受限的重要原因。除了细胞凋亡，细胞衰老是又一种细胞退化方式。通常，细胞衰老发生于那些端粒侵蚀或有致癌压力的正常细胞内，但现在发现，包括黑色素瘤细胞在内的癌细胞中仍潜藏着细胞衰老程序，并可以被重新激活，为使用诱导衰老治疗黑色素瘤提供了强有力的证据支持。

    衰老细胞虽然处于生长停滞状态，但仍有代谢活性，并能分泌生长因子、细胞因子、蛋白酶和衰老信号分泌蛋白质组（senescence messaging secretome，SMS）。这些分泌物有些能够加强细胞的衰老进程，另一些则与炎症、恶性肿瘤有关，扮演促瘤因子的作用。提示细胞衰老不仅有抑制肿瘤的作用，还可能产生有害作用。如果要将细胞衰老用于抗击癌症，那么这一问题必须解决。

    黑色素瘤细胞进入衰老进程后是否也会有分泌物？这些分泌物的作用如何？法国国家健康与医学研究院的Corine Bertolotto及其团队的研究给出了答案：在化疗药物治疗下，黑色素瘤细胞确实得以衰老，但同时还分泌出了具有促侵袭和促肿瘤形成作用的炎症性蛋白，使得邻近未衰老的黑色素瘤细胞变得更具侵袭性。

    该研究显示，在包括抗黑色素瘤药物在内的多种刺激下，黑色素瘤细胞得以衰老，并分泌出了促侵袭的蛋白质组——多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶和核因子κB相关分泌蛋白质组[poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) and nuclear factor-κB (NF-κB)-associated secretome，PNAS]。趋化因子配体2(chemokine ligand-2，CCL2)是其中主要起促生存和促侵袭作用的因子，抗CCL2抗体可阻碍衰老相关分泌蛋白质组的促侵袭作用。将未经治黑色素瘤细胞暴露于CCL2或有经治细胞生长的介质，都促使这些细胞发生转移。在体内条件下，衰老黑色素瘤细胞的分泌蛋白质组和CCL2还促使黑色素瘤进展、转移。

    该研究还证实，NF-κB信号通路控制着衰老相关分泌蛋白质组的形成，并控制CCL2的分泌和分泌蛋白质组的促侵袭作用：抑制NF-κB，衰老细胞分泌物就不再促进转移。而NF-κB的激活是由DNA损伤信号诱导的：当黑色素瘤细胞暴露于氧化应激或化疗药物时，造成DNA损伤，随后观察到多聚腺苷酸二磷酸核糖基化（poly-(ADPrybosyl)ation）水平增高（多聚腺苷酸二磷酸核糖基化反应是细胞内进行的翻译后修饰，该修饰作用于许多蛋白，涉及染色体的稳定、DNA损伤修复、基因转录、细胞的增长、死亡和凋亡等方面），提示PARP-1作用于NF-κB的上游。在PARP抑制剂3-AB存在的情况下，NF-κB的转录活性受抑，此外阻滞PARP-1或NF-κB信号通路能够同程度地抑制CCL2的分泌和分泌物的侵袭性。研究人员在非黑色素瘤细胞（如乳腺癌细胞）也发现了PNAS的形成。该研究首次证实，细胞衰老过程中分泌物的表达普遍依赖于DNA损伤/PARP-1/NF-κB级联信号的激活。

    该研究有重要的临床应用价值——促使衰老细胞分泌蛋白质组形成的PARP-1/NF-κB轴为癌症治疗提供了新方向。（编译：白蕊）

参考文献：《Genes & Development》2011;25:1245-1261