美国密歇根大学医学院的Zhang等人探索了果糖摄入过多诱发慢性肝病的分子机制。研究人员发现，为了应对富含果糖的饮食，一种蛋白（ChREBP）会抑制未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）和胆固醇的生物合成，从而保护肝脏。

果糖伤肝

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种进展缓慢的代谢性肝病，包括单纯的脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化及最终的肝硬化。饱和脂肪的过多摄入被认为是引发NAFLD的一个主要因素。然而，长期过多摄入果糖也促进了NAFLD的发病。

我们体内的每个细胞都可以分解葡萄糖以获取能量，但肝细胞是唯一能处理果糖的细胞。果糖进入肝脏引发了一系列复杂的化学改变。一个显著的变化是肝脏利用果糖制造脂肪。脂肪滴在肝细胞中积累，最终导致了NAFLD。当食物中含有太多果糖时，会给肝脏、动脉和心脏造成威胁。

ChREBP护肝

碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）是一种感应葡萄糖的转录因子。在NAFLD患者的肝脏中，Chrebp mRNA表达增加。然而，我们尚不清楚ChREBP是否在应对果糖摄入中发挥了作用。

内质网（endoplasmic reticulum，ER）可通过激活UPR，对其腔内未折叠蛋白的负载作出反应。在正常情况下，UPRs的持续时间和程度受到严格控制，以确保细胞存活，同时减少错误折叠蛋白的负担。然而，持续过久或过度激活的UPRs可导致细胞凋亡和器官损伤，在啮齿动物中，这会导致非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）的发生。

ER的另一个重要功能是通过微调胆固醇合成和清除来控制细胞的胆固醇水平。在NASH患者肝脏中，游离胆固醇水平升高，并引发肝细胞死亡。

研究发现，在野生型小鼠中，高果糖饮食（high-fructose diet，HFrD）会激活肝脏脂肪生成；在Chrebp敲除小鼠中，HFrD可激活UPRs，诱导了脂肪性肝炎。

在HFrD喂养的Chrebp敲除小鼠肝脏中，胆固醇生物合成基因的表达水平升高，而阿托伐他汀介导的肝胆固醇生物合成抑制，可逆转果糖诱导的肝损伤。

总之，ChREBP通过阻止胆固醇生物合成的过度激活以及阻止促凋亡的UPRs，提供了肝保护，防止HFrD诱导的脂肪性肝炎。

如果我们长期摄入过多的果糖，肝脏就会不堪重负，遭受无法弥补的损害。限制那些富含精制糖和高果糖玉米糖浆的食物，比如软饮料、烘焙食品和糖果或甜食，将有助于保护我们的肝脏。（作者：黄希瑶） 

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2017;127:2855-2867