美国哈佛医学院附属布莱根妇女医院的Ryan等研究人员开发了一种将单核细胞转化为小胶质细胞的新方法，从而产生足够数量的细胞用于基因研究。这些细胞与脑源性小胶质细胞的行为和基因表达极为一致。单核细胞来源的小胶质细胞样（monocyte-derived microglia-like，MDMi）细胞可能有助于识别阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）相关的功能性遗传变异。

已有研究表明，固有免疫系统与神经退行性疾病的发病有关，这些疾病包括AD、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）和多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）。越来越多的研究发现，疾病特异性基因位点包含固有免疫特异性基因。通过表达数量性状位点（expression quantitative trait locus，eQTL）分析来定量地绘制基因表达谱，可以确定一个基因位点中的哪些基因会因为单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）而调控表达量的变化；随后，可将表达量变化与疾病的其他特点（如疾病的易感性）变化联系起来。很多研究已表明，eQTL分析依赖于细胞类型、活化状态和环境。

研究人员既往已发现，一些单核细胞特异性eQTL与MS、AD和PD易感性变异有关。为了验证在小胶质细胞中是否也存在这种疾病易感性基因位点，研究人员使用中枢神经系统的细胞因子对人外周血来源的单核细胞进行诱导，使其分化成具有小胶质细胞样表型和功能的MDMi细胞。通过顺式eQTL研究，研究人员在转分化而来的MDMi细胞中确定了6个基因位点（CD33, PILRB, NUP160, LRRK2, RGS1和METTL21B ），这些位点的风险单倍型驱动了附近基因表达差异。值得注意的是，对于其中两个位点（LRRK2和PILRB），顺式eQTL只在MDMi细胞中被发现，而未在单核细胞中被发现，这强调了在研究遗传变异的功能后果时细胞类型选择的重要性。

要获得足够的小胶质细胞用于AD等疾病的研究是困难的，Ryan等人的研究提供了一个解决方案——从循环的人单核细胞中产生了类似小胶质细胞的细胞，这些细胞在血液样本中很丰富。研究人员检查这些细胞是否有影响AD等疾病风险基因表达的遗传变异。这些遗传变异被称为eQTL。研究人员发现了141个eQTL（最终发现其中6个位点与已知风险SNP相匹配），并将其与他们之前在单核细胞研究中发现的eQTL进行比较。虽然在这两种细胞类型中，多态性和基因表达之间的联系大部分是相同的，但研究人员也发现了差异，有些联系只在小胶质细胞模型中出现。这突出了在正确的细胞类型中研究疾病风险的重要性。（作者：马雷雷)

参考文献：Science Translational Medicine 2017;9: eaai7635