一项对人类癌症中高频突变（hypermutation）的大规模分析提供了对肿瘤进化动力学的见解，并确定了临床上可对其采取行动的突变特征。

癌基因的突变可以遗传，也可在癌前细胞中自发产生，或在肿瘤进化过程中获得。单从诊断标本的测序来看，往往很难确定首先出现的突变是哪些，或者突变的发生顺序在推动肿瘤发生和/或促进治疗耐药性产生方面是否重要。对于高频突变，大量研究使用了不同的阈值，因为对高频突变的定义尚未达成一致。我们需要更大的无偏倚队列研究来定义高频突变的阈值，不仅要了解它在各种癌症中的频率，还要发现与高频突变相关的常见的致突变过程，其中突变的时间顺序非常重要，但通常是未知的。

来自加拿大多伦多儿童医院的Campbell 等研究人员通过对儿童和成人患者超过81000份肿瘤进行测序分析，对突变负担进行了广泛的评估，这些肿瘤包括化疗、致癌物质或生殖系（germline）改变导致的高频突变肿瘤。研究人员在以前认为与高突变负荷无关的肿瘤类型中检测到高频突变。复制修复缺陷是导致高频突变的一个主要因素。研究人员在复制修复相关的DNA聚合酶中发现了新的驱动突变，并且发现微卫星不稳定性和复制修复缺陷对突变负荷规模产生了不同的影响。基于突变背景的无偏聚类分析揭示了与临床相关的亚群，而与肿瘤的起源组织无关，突出了导致高频突变的进化动力学上的相似性。诱变剂（如紫外光）与一些意想不到的癌症（包括肉瘤和肺肿瘤）有关。突变标记的顺序可帮助确定以前的治疗和生殖系复制修复缺陷，这可改进对患者和家庭的管理。这些数据将有助于肿瘤分类、基因检测和临床试验设计。

对高频突变的力量和动力学的深入了解在临床上是有用的。首先，迫切需要在癌症基因组中定义驱动突变。这在高频突变癌症中尤其困难，因为大量的“乘客变异”可能掩盖真正的“驱动变异”。其次，了解高频突变的早期驱动因素可能有助于预测癌症的进化轨迹和其他突变的积累。最后，高频突变与免疫检查点抑制剂的反应性相关，这可能导致一些患者的持久缓解。（作者：侯文辉)

参考文献：Cell 2017;171:1042-1056