当Alex Pollen还是个男孩的时候，他就开始和他身为神经科学家的父亲交谈，他想知道进化是如何使人类的大脑如此特别的。相对于体型，我们的大脑比其他动物更大，但并不只有尺寸才是重要的，其他因素也非常关键。美国加利福尼亚大学的神经科学家Pollen说，“大象和鲸鱼的大脑更大”。比较人类和其他动物的解剖结构甚至基因组，几乎无法揭示那些导致我们的大脑走上如此不同道路的基因及发育变化。

遗传学家已经在人类和猿类的基因中发现了一些关键的差异，比如FOXP2基因的一个版本，它允许人类形成言语。但具体来说，这些人类基因变异是如何在发育过程中塑造我们大脑的——以及它们是如何推动大脑进化的——在很大程度上仍然是个谜。研究FOXP2基因的荷兰马普心理语言学研究所主任、神经遗传学家Simon Fisher说:“这么多年来，我们一直在使用传统的工具，但结果让我们有些沮丧。”

现在，研究人员正在利用新的工具来理解大脑独特特征背后的分子机制。2017年10月，在美国人类遗传学学会（American Society of Human Genetics）的一次研讨会上，研究人员聚焦于单个脑细胞中表达的基因，并报道了这些基因是如何促进遥远大脑区域之间的联系的。Pollen和其他一些人在利用大脑“类器官”进行实验，旨在详细说明控制人胚脑皱褶和生长的分子机制。Fisher帮助组织了这次会议，并表示，“我们过去只局限于观察序列数据并对不同于其他灵长类动物的差异数据进行分类”，“现在，我们有了这些令人兴奋的新工具，帮助我们了解哪些基因是重要的”。

科学家将大部分注意力都集中在大脑皮层的发育上。大脑皮层是由褶皱的大脑外层组成，负责协调记忆、注意力、意识、语言和思维等高级认知功能。人类的大脑皮层是特殊的，其细胞数量是黑猩猩的三倍，并且有更深的皱褶来帮助装备这些额外的细胞。这些差异在胎儿发育的最初阶段就开始显现，但研究人员对指导这种转变的基因及其编码的分子知之甚少。

德国马克斯•普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所（Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics，MPI-CBG）的分子细胞生物学家、发育神经生物学家Wieland Huttner在他的演讲中解释了他的团队是如何在数据库中检索蛋白质和其他基因产物的，这些基因产物在人类大脑发育的最初阶段表达。他们将注意力集中在三种蛋白质上，在胎儿脑组织中，这三种蛋白质被发现位于细胞外基质。当他们将这些蛋白质添加到流产胎儿的脑组织培养物中时，这些组织就会形成皱褶，就像人类胎儿孕20周时那样。

另外，MPI-CBG的博士后Katie Long注意到，这三种蛋白质只有与另一种叫做透明质酸的复杂多糖分子聚集在一起后才会形成皱褶。这种复杂的分子有很多功能，比如在细胞间传递信号、促进细胞生长，这是其被用于护肤面霜的原因。尽管研究人员知道透明质酸存在于神经组织中，但他们并不知道透明质酸在人类大脑发育中扮演着如此重要的角色。纽约西蒙斯基金会孤独症研究计划主任、神经科学家Louis Reichardt评价道，“他们已经确定了促进皮质皱褶形成的关键分子”。

Huttner的团队与德国马克斯•普朗克进化人类学研究所的古遗传学家Svante Pääbo和生物物理化学家Barbara Treutlein展开合作，他们正在培育大脑类器官，这种微小的组织在培养过程中以类似胚胎大脑的方式发育。研究人员诱导人类和其他猿类的白细胞形成干细胞，并从中培育出类器官。这些类器官会生长数周，有时长达一年，这使研究人员可以比较它们的生长情况，并找出不同物种之间的差异。Huttner说，“类器官非常强大，因为你无法获得黑猩猩胎儿的脑组织”，黑猩猩是濒危物种。

类人猿和人类的类器官以非常相似的方式生长。所有这些都形成了相同类型的干细胞，这些干细胞形成了“祖细胞”，然后，这些祖细胞分裂成神经元，最终形成六层脑组织结构。但当研究人员使用活体显微镜观察这种4毫米宽的类器官如何发育时，他们注意到人类的祖细胞比其他类人猿的祖细胞多花了50%的时间来排列染色体，然后才分裂成子细胞。人类细胞似乎在细胞分裂的中期投入了更多的时间。Huttner说，不知何故，在发育早期，这种分裂中期的延长似乎会导致后来产生更多的祖细胞。

其他研究人员正试图解开人类大脑的连接网络。波士顿哈佛医学院的神经科学家Fenna Krienen对1000人进行了功能性核磁共振成像（functional MRI，fMRI）研究，结果显示，人类大脑皮层存在远距离的突触连接。相比之下，啮齿动物的神经元限制了它们与附近区域的连接。Krienen和她当时的博士导师、哈佛大学的Randy Buckner假设，随着人类大脑皮层在演化过程中不断扩大，它进行了重组，以允许区域间更复杂的连接。

从那时起，Krienen就开始对脑皮质中发现的细胞进行盘点。2016年，她和她的同事将fMRI结果与6名成年人脑组织的遗传数据联系起来。她们在《美国国家科学院院刊》杂志上报道说，19个基因被激活的区域，正是fMRI揭示的皮层连接的区域。在小鼠中，这些基因在发育早期在其他皮质层中表达。在灵长类动物和人类演化的过程中，这些基因似乎是在发育后期被激活。

现在，Krienen正在使用一种新的单细胞分析方法，这种方法是由哈佛大学的Steve McCarroll实验室（她现在在那里做博士后研究）开发出来的，她用这种新方法将来自组织层的结果细化至单细胞。她研究了连接区域中每个细胞表达的所有基因——包括最初的19个及其他基因。她希望精确地找到在脑细胞进行长距离连接时，每种细胞类型中都有哪些基因表达，并在其他灵长类动物身上也绘制类似的地图，以记录大脑在演化过程中重新连接时发生的变化。

除了演化上的重要性，上述研究对精神障碍的研究也有意义。随着连接在大脑中的广泛扩增，错误连接的可能性也相应增大。Krienen说，自闭症和其他特定的精神障碍可能部分是由“大脑的特定回路或区域存在连接问题”引起的。

Reichardt在会上表示，“这些新技术简直是惊人的”，“我们了解到不少东西”。

华盛顿大学的遗传学家Evan Eichler说，对于这个刚刚起步的领域来说，现在还处于早期阶段，但已经清楚的是，不只一个或两个基因塑造了独特的人类大脑。他说，“这是一场由数十个事件组成的音乐会，最终在这个惊人的器官达到高潮。”

（作者：黄希瑶)

参考文献：Science 2017;358:705-706