美国伊利诺伊大学医学中心的Jaishankar等人发现，一种TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）抑制剂——BX795可以抑制单纯疱疹病毒1型（simplex virus type 1，HSV-1）感染，其抗病毒活性由一种脱靶效应介导。

HSV-1是最常见的人类病原体之一，全世界范围内的患病率估值在50%～90%之间。HSV-1主要引起口面部和眼部疾病。阿昔洛韦（Acyclovir，ACV）及其类似物是治疗眼部疱疹的主要方法。虽然ACV及其类似物可有效控制感染，但它们仍有许多局限性。第一，作为核苷类似物，这些药物依赖于阻断病毒DNA复制，而不直接阻止病毒蛋白的合成。第二，耐药病例常常被报道。第三，长期使用三氟尿苷（三氟胸苷）可引起其他眼部疾病，长期使用ACV可引起肾毒性。第四，核苷类似物有成为染色体诱变剂的潜力，因此，通常在妊娠期间不开具处方。因此，迫切需要开发具有替代机制的新治疗方法。

研究人员揭示了BX795作为抗HSV-1感染的抗病毒药物的前景。BX795是一种TBK1抑制剂。TBK1是两个IκB激酶相关同系物之一，在调控固有免疫、神经炎症、自噬、细胞存活及细胞转化中发挥关键作用。在HSV-1感染中，病毒编码的一种神经毒性因子阻断了TBK1及其下游靶点，从而促进病毒复制。研究人员猜想，使用抑制剂阻断TBK1活性有望进一步增强感染。然而，事实上，在各种感染模型（转化和原代人体细胞、人和猪眼角膜的器官培养以及小鼠眼部HSV感染模型）中，BX795均抑制了HSV-1蛋白的合成。研究发现，BX795的抗病毒活性依赖于在感染细胞中靶向Akt磷酸化，导致病毒蛋白合成的阻断。这种小分子抑制剂（BX795）对ACV耐药的HSV-1菌株也有效，有望作为替代选择，用于治疗眼部疱疹。

总之，该研究证实了BX795的抗病毒活性。BX795通过一种不同于目前针对HSV-1的传统抗病毒药物的机制来降低感染。BX795可能代表一类新的小分子抗病毒化合物，这类化合物可能对多种利用Akt的人类病毒起作用。因此，BX795作为一种有效的感染抑制剂及潜在的广谱抗病毒药物，值得进一步研究和开发。（作者：黄希瑶)

参考文献：Science Translational Medicine 2018;10: eaan5861