多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）综合了人类基因组中等位基因的许多小效应（small effects），以评估个体疾病或疾病相关特征的风险。PRS的潜在益处包括提高原发病预防的成本效益、更精确的诊断以及提高药物处方的准确性。然而，必须将这些因素与潜在风险进行权衡，例如PRS表现的不确定性和偏倚，以及在医疗实践中对这些因素可能存在的误解和误用。通过解决关键问题，包括最佳做法、风险沟通和监管框架方面的差距，PRS可以负责任地用于改善人类健康。在此，国际常见病联盟的PRS工作组（一个由遗传学、法律、伦理学、行为科学等领域的专家组成的多学科小组）重点介绍了最近的研究，以全面总结多基因评分研究的现状，以及PRS在临床上广泛应用的需求和挑战。
多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）可用于评估个体特定疾病或疾病特征的种系遗传风险，最近的研究表明，它们可能有多种不同的临床应用。尽管PRS本身不具有诊断性，但它提供的信息通常可用于加强或指导风险预测模型和诊断途径，但不能替代它们。本质上，除了基于个体的种系基因组外，PRS还可以被视为任何其他风险预测因子。由于PRS研究的最新进展，需要及时考虑如何在临床中和社会中适当地、负责任地使用这些评分。
国际常见病联盟（International Common Disease Alliance, ICDA）通过了解如何利用遗传学改善健康状况，改善全球常见病的预防、诊断和治疗。PRS的应用在研究、临床护理、临床试验设计和公共卫生方面可能有一系列潜在益处。同时，PRS的应用存在风险和局限性，以及对其认识的不足，需要更多的研究来确保能够负责任地使用PRS。为此，ICDA成立了PRS特别工作组，该工作组最初专注于PRS在临床护理和人群健康中的潜在用途，同时也认识到其在提高临床试验疗效方面的潜力。
PRS特别工作组将“负责任的使用”解释为使用PRS时，利益明显大于风险，并且努力实现人人平等受益的目标。潜在的益处和风险目前尚不能完全量化，但会因临床环境、医疗系统和人群而异。理想情况下，所有人都有平等的机会从PRS中受益，支持研究人员和医疗专业人员（healthcare professional, HCP）实现这一目标非常重要。公平机会不仅涉及PRS发展的已知问题，例如不同祖先的个人在PRS表现方面的差异，还涉及PRS最终将对真实世界产生影响和对谁产生影响。
在努力实现负责任使用的过程中，前提是了解妨碍负责任使用的知识差距，以及潜在的风险和益处。学术讨论可以启动新证据的收集或开展最佳实践，以确保负责任地使用。因此，从这个角度出发，研究人员概述了工作组对当前PRS的益处、风险和知识差距的认识，并概述了关键目标（表1），以便在临床环境中尽可能负责任地使用PRS。
益处
PRS有可能加强疾病风险预测和改进诊断；预测疾病的进展和复发；部署精准疗法；提高人群水平筛查的效率。此外，个体的单一基因检测提供了原始基因信息，可用于根据现有方法生成许多PRS（例如心脏病、糖尿病或乳腺癌），或者将来可以根据现有的基因数据来开发。
疾病风险预测。PRS是在遗传变异的基础上构建的，遗传变异是在怀孕时就确定的，因此可以比许多生活方式、年龄相关和其他非遗传风险因素更早地在生命中使用。PRS提供了在整个生命周期内估计风险轨迹的机会，而不是像大多数临床风险评分那样估计5年或10年的风险轨迹。重要的是，PRS通常捕获不同于传统风险因素和临床风险评分的风险，从而做为传统风险因素和临床风险评分的补充。此外，即使在没有传统风险因素的情况下，遗传风险的升高也可能与疾病的早期发病有关。因此，PRS有可能提高早期和有针对性的初级预防的准确性，特别是对几十年来发展起来的慢性病。
冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）的多项研究表明，联合模拟临床风险因素和PRS影响的疾病预测（disease-prediction）算法比那些只考虑临床风险因素的表现更好。因此，将CAD PRS加入现有的筛查方案和预防策略中，可以更准确地识别出罹患疾病的高危人群。特别是对于心血管疾病，PRS有助于预测终身风险，而现有模型只能预测5-10年的寿命风险，并且最适合用于中年人。
越来越多的证据表明，PRS显著改善了携带高影响的致病基因变体（例如，家族性高胆固醇血症或乳腺癌）的人群的疾病风险估计。因此，多基因风险评分升高可能会增加高影响突变带来的风险，或者保护性多基因风险评分可能会补偿致病性突变，并使个体的风险更接近人群平均水平。然而，应注意的是，提供基于常见变异的PRS，但不考虑或测试罕见的高影响变异，可能会对个体，尤其是有家族史（例如乳腺癌）的个体，给出一个基本上不完整的风险估计。
虽然大多数证据表明，当PRS与非遗传风险因素结合时，临床应用可能最大，但也有证据表明，单独PRS可能对多基因评分极高的患者具有效用。例如，CAD PRS分布前8%的人群与单基因家族性高胆固醇血症突变人群的风险相当，而乳腺癌PRS分布前10%的女性一生中患乳腺癌的风险为30%，与CHEK2和ATM基因的致病性突变的风险相当。根据等效风险原则，可以认为，具有类似于单基因风险的基于PRS的风险的个体应符合类似水平的预防性治疗。
利用PRS进行疾病风险预测的临床益处还取决于预防干预措施或药物的可用性。例如，虽然CAD PRS改善了未来心血管疾病的风险分层，但与多基因风险较低的个体相比，具有高临床风险因素和CAD PRS升高的个体可能从他汀类药物治疗中获得更多益处（风险降低增加）。在横断面研究的基础上，良好的生活方式似乎可以弥补高CAD PRS风险的增加。鉴于疾病预防是针对特定疾病的，显然需要进一步的研究来阐明每种疾病和任何相关亚组的适当预防模式。
改进诊断。PRS可提高诊断准确率。例如，1型和2型糖尿病（分别为T1D和T2D）的临床鉴别可能很复杂，因为症状相似，实验室结果往往重叠。目前诊断的准确性还不完善；改进诊断可以影响治疗计划（例如，是否处方胰岛素）并改善结果（例如，降低糖尿病酮症酸中毒的风险）。此外，最近的证据表明，大约40%在一生中有T1D的患者在30岁后出现症状。辨别T1D和T2D的PRS具有相当高的预测能力——虽然不是临床实用性的指标，但受试者-操作曲线下面积（AUROC；最大值为1.0的敏感性和特异性组合）为0.88。当与其他临床风险因素相结合时，结果模型的AUROC改善为0.96。T1D PRS在确定新生儿自身抗体筛查的优先顺序以及作为综合模型的一部分，在症状出现之前预测疾病方面显示出了进一步的前景，这可能有助于在整个幼儿期预防T1D和并发症。
使用PRS改进诊断也被用于评估其他自身免疫性疾病。乳糜泻PRS仅在HLA分型基础上得到改善，初步临床研究表明，乳糜泻诊断的有效性和成本效益有所提高，有可能减少侵入性诊断。对于青少年特发性关节炎及其亚型，PRS可在临床诊断后显著改善，有可能减少诊断和治疗的长时间等待。此外，强直性脊柱炎的PRS已被证明具有很高的诊断能力（欧洲和东亚祖先的AUROC分别为0.92和0.94）。
减缓疾病进展和复发。最近的研究评估了PRS在减缓疾病进展和复发以及减少部署新（有时昂贵）疗法的需要方面的潜在临床应用。在接受优化他汀类药物治疗的急性冠状动脉综合征和血脂升高患者中，高CAD PRS与心血管事件复发风险升高以及PCSK9抑制剂的绝对和相对风险降低相关。类似地，高T2D PRS与疾病的早期发病、进展为胰岛素依赖期的风险增加以及对降糖药物的低反应有关。PRS筛查可以识别处于T2D临床前阶段的个体，以便早期控制血糖并确定个性化治疗。这可能会鼓励饮食和锻炼，避免药物干预来管理T2D。
鼓励降低风险的行为。PRS信息可以激发降低风险的健康行为，例如开始药物治疗、筛查或改变生活方式。尽管没有特别关注PRS，但对遗传性癌症综合征的研究表明，在基因检测结果公布后，筛查依从性有所提高。此外，最近的一项研究表明，向人们提供有关肥胖风险的个人基因结果可以改变心肺和饱腹感生理学，包括运动时的劳累感和跑步耐力，以及进食后的饱腹感。
改进人群筛查。人群水平筛查的目的是确定患病风险足够高的个体，以便他们从干预中获益。然而，人群水平筛查的一个关键障碍是，人群中任何单个个体患有该疾病的验前概率较低，筛查产生的假阳性数量可能非常高。此外，绝大多数完成人群水平筛查的个体被告知，他们的疾病风险太低，不值得进行干预；因此，筛查项目的大部分支出不会改变临床护理。
尽管内在效率较低，但使用PRS可以通过多种方式改进人群水平筛查。例如，PRS可提高对将受益于筛查干预计划、筛查启动时间、筛查频率和/或筛查工具（例如，非遗传临床风险评分）的个体的识别。以下是三个示例。
虽然骨质疏松症筛查很少在人群层面实施，但最近的试验表明，通过筛查高危老年女性（主要使用骨密度评估），髋部骨折率有所降低。然而，大多数女性被认为在筛查后没有足够的风险值得干预。通过应用PRS筛查低骨密度风险个体（治疗干预的主要指标），需要进行骨密度评估的人数可减少约40%，可以约93%的灵敏度和98%的特异性识别需要临床护理的人群。
对于乳腺癌，PRS可用于更准确地量化10年风险。对于年龄在40~50岁且家族病史未知的女性，患乳腺癌的平均人群风险为1.7%。BOADIECA风险预测算法使用基于问卷调查的风险因素和乳腺X光密度，确定人群中9.2%的女性有患乳腺癌的中等或高风险（基于英国NICE指南）。仅乳腺癌PRS就可识别10%。因此，乳腺癌风险PRS可用于优化筛查启动和乳房X光检查频率。
CAD PRS的益处足以证明人群水平筛查的合理性。通过将PRS加入到现有的风险预测模型中，多项大型研究表明，在整个人群中个体风险重新分类得到了改善，因此可能会改善有针对性的治疗干预（例如，他汀类药物）。依据PRS的降脂治疗，特别是对于中等风险人群，有望减少心血管疾病事件。具有安全、有效和廉价的预防性治疗，考虑联合PRS和常规危险因素（例如，在至少40岁的初级护理人群中使用）或采取两阶段方法（先PRS再常规风险因素筛查，或者反过来）的心血管疾病筛查策略，似乎有力地提供了临床益处；然而，关于治疗对象和治疗时间的进一步完善仍然是必要的。
风险
尽管PRS具有潜在益处，但临床使用PRS可能存在风险。
由“错误”信息引起的风险。如果将PRS用作独立工具，则关键风险与向个人提供严重错误的风险估计有关。“假阳性”结果（例如，根据个人PRS错误地将其归类为“高风险”）可能导致不适当的临床行为和不必要的情感伤害。严重错误的多基因评分的临床意义取决于疾病的严重程度、非遗传风险因素的相对贡献，以及推荐或错过干预措施的成本或危害。重要的是要向个人强调，由于统计不精确和使用离散截断，PRS的估计值具有不确定性，可能会影响风险分层。
PRS也会像其他预测模型一样容易受到偏差的影响，因为如果个体没有充分代表原始研究群体，他们的表现可能会显著减弱。例如，非欧洲血统人群在基因型研究中缺乏代表性，在已发表的全基因组关联分析研究（GWAS）中约有88%的参与者为欧洲血统，导致PRS在其他血统人群中的预测能力降低。
“正确”信息产生的风险。基于“正确”信息（信息量丰富、校准良好且偏差最小）的PRS仍然存在风险。这些风险主要与向个人传达PRS信息有关，需要仔细考虑，因为它们可能错误地与单基因结果混淆。不适当的风险沟通可能导致不必要的生活方式或临床干预造成身体伤害或经济损失，以及焦虑或抑郁等不必要的负面心理影响。
结论
在估计临床风险时，医务人员通常会考虑患者的年龄、性别、种族/血统、既往病史、家族史和生物标志物。通过一次DNA检测可以为数百种疾病生成基因组风险信息，这意味着这些风险估计可以更个性化、更精准，并在生命早期使用。虽然许多降低风险的策略（例如，健康饮食、锻炼、减少酒精和烟草消费）在整体人群中最有效，但由于经济成本和不良疗效等因素，有些策略不适合人群水平干预。此外，遗传信息临床工具可以增强疾病亚型的诊断，预测进展和复发，并可能指导治疗方案。早期结果表明，遗传风险信息可能会促使患者做出行为改变，以降低疾病风险。
还应考虑部署PRS的风险。患者或医生可能会误解PRS知情风险评估中的不确定性。对非欧洲血统人群的风险估计可能不准确，因为缺乏具有这些祖先基因组数据的大型前瞻性队列。应提倡由训练有素的专业人士进行有效、明确的风险沟通，以尽量减少潜在的心理和社会影响。
参考文献：Responsible use of polygenic risk scores in the clinic: potential benefits, risks and gaps[J]. Nature Medicine,2022,27:1876–1884.