SARS-CoV-2刺突基因正在发生实质性的进化，这预示着周期性的疫情波动，就像流感和诺如病毒那样。我们需要为下一次大流行做好更充足的准备。

在SARS-CoV-2出现的两年时间里，已经产生了一系列非常有效的疫苗和许多抗病毒疗法。这种“快速”的成功基于数十年来对科学技术的投资，包括（i）疫苗快速反应技术，该技术使多种候选疫苗能够在SARS-CoV-2测序完成后的几个月内生产出来；（ii）对冠状病毒原型株的研究，确定了病毒表面的主要蛋白质－刺突蛋白（Spike，S蛋白）的某些构象可能会产生最大的免疫力；（iii）在人类疾病的小型动物模型中，疫苗研究证明了mRNA疫苗和病毒载体疫苗对其他更致命的新型冠状病毒－中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和SARS-CoV（2003）表现良好；（iv）新冠病毒的药物研究。

取得这些技术成就值得庆贺，但我们也必须承认，SARS-CoV-2到目前为止可能还不是对我们准备工作的最有力考验。许多其他的RNA病毒，如HIV和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）变异迅速，几十年来未能研发出针对这些病毒的有效疫苗。相比之下，SARS-CoV-2的基因组相对稳定，接种针对SARS-CoV-2 S蛋白的疫苗都能诱导出免疫反应，显著降低住院率和死亡率，甚至对变异病毒（如奥密克戎）也是如此。同样，COVID-19的抗体药物和小分子药物也得到了迅速发展，并证明对预防严重疾病是有效的。

尽管如此，截至2021年底，已经有500多万人死亡，病毒继续在全世界传播，许多地区无法获得顽挽救生命的治疗。此外，SARS-CoV-2刺突基因正在发生实质性的进化，这预示着周期性的疫情波动，就像流感和诺如病毒那样。我们需要为下一次大流行做好更充足的准备。

冠状病毒和大流行

21世纪初，人类已经经历了两次由新型冠状病毒引起的大流行，即SARS-CoV-1（2003年）和MERS-CoV（2012年至今），以及现在由SARS-CoV-2（2019年至今）引起的大流行。尽管这三种病毒引起的严重呼吸道疾病、终末期肺病和死亡率方面存在差异，但就疫苗接种和治疗而言，有些重要的共同点可以指导预防和治疗策略。

首先，这三种冠状病毒具有相同的分子特征，从基因到整体形状，意味着对新冠病毒原型株的研究对其他毒株和未来新发毒株具有借鉴意义。第二，尽管这些病毒的感染都会引起感冒症状，但住院和死亡是由病毒感染、共病和部分患者不受控制的免疫反应共同引起的，这可能会导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）。疫苗接种和治疗的目的是避免疾病发展到更严重的阶段。最后，SARS-CoV和MERS-CoV也可诱发长期肺部疾病；感染SARS-CoV、MERS-CoV和潜在SARS-CoV-2的患者中，约有20%至30%出现了一些永久性肺损伤。如果SARS-CoV-2确实如此，那么接种疫苗不仅可以降低急性疾病的风险，还可以降低潜在的长期影响，包括肺部、神经系统和其他症状，这些症状在急性感染后可以持续数月到数年。

接种疫苗以预防感染

SARS-CoV-2疫苗被证明具有很强的保护作用，但随着时间推移需要进行加强免疫。不过，即使在接种第三针疫苗后，也不能有效预防新出现的病毒变体（如奥密克戎）感染。在大流行开始时，世界卫生组织（WHO）和监管机构将50%的有效性设定为疫苗成功的最低阈值。目前我们拥有的多种疫苗，在预防大多数病毒变种引发的症状性疾病方面的有效性超过90%，可以减少住院治疗和死亡人数。这种结果是必然的也是偶然的，疫苗技术以及冠状病毒生物学和免疫学研究促成了现在的成功，偶然性在于病毒S蛋白的许多区域恰好是保护性免疫的极好靶点。

到2019年，通过对人类和动物冠状病毒原型株的研究，冠状病毒疫苗接种策略得到了很好的概念化，S蛋白已经被确定为新出现的sarbecovises的主要候选免疫原。Sarbecovises为冠状病毒亚属，包括SARS-CoV-1和SARS-CoV-2。结构导向疫苗学已确定S蛋白的一种特殊构象，即“融合前”构象，是疫苗作用的极好靶点，并可通过蛋白质的特定突变来稳定。基于MERS S蛋白预融合形式（MERS S-2P）的mRNA疫苗和重组蛋白疫苗被证明可以保护啮齿类动物免受冠状病毒的致命感染。当SARS-CoV-2出现时，主要的问题是这些技术和临床前进展是否会在人类身上成功应用。

疫情的严重性和紧迫性给出了答案；一年内有150多个临床阶段疫苗项目启动，许多技术手段被证明是有效的。正在评估的疫苗技术包括病毒减毒，病毒通过突变变得安全，通常会引发广泛而有效的体液（抗体）和细胞免疫反应；灭活病毒，通过加热、紫外线或化学处理灭活的病毒，提供了一种更安全的方法和简化的开发途径；以及重组亚单位蛋白疫苗，该疫苗只针对感兴趣的关键病毒蛋白进行免疫应答。目前正在应用的新兴疫苗技术包括基于核酸（如质粒DNA、mRNA和病毒载体）的技术，它们可以模拟病毒感染，以及基于自组装纳米颗粒的技术，它们利用颗粒抗原固有的免疫原性。列出了经批准用于抗击SARS-CoV-2的疫苗技术。

 疫苗接种的一个关键收获是，除了部分是因为S蛋白具有高度免疫原性，大多数技术都实现了保护性免疫。因此，疫情提供了一个前所未有的机会，可以根据多个指标评估疫苗技术的相对优势和局限性，包括效力、速度、稳定性和易于生产（表1）。

从疫苗创新的角度来看，在这些技术发展了30多年之后，大流行还促成了第一批核酸疫苗获得监管部门批准。尤其令人印象深刻的是，真实世界的数据证实了mRNA疫苗的有效性和安全性，以及利用现有技术生产疫苗的速度。然而，随着时间的推移，免疫力逐渐减弱，病毒变异（如奥密克戎）会损害疫苗诱导的免疫力。这不仅会增加突破性感染风险，而且也会增加SARS-CoV-2后续感染可能诱发与疫苗相关的呼吸道疾病。短期的解决方案是通过加强免疫提高免疫水平。未来需要开发“广谱”冠状病毒疫苗，以应对病毒突变逃避免疫反应。

除了上述技术创新之外，实施疫苗接种的四个方面也需要改进。首先，我们需要增加疫苗产量，以快速生产数十亿剂疫苗并满足全球需求。这可以通过减少疫苗中的活性成分（例如mRNA）的数量或持续免疫所需的剂量来实现，例如通过加入有效的佐剂来放大免疫反应，或者通过使用复制系统，例如病毒载体或自扩增mRNA。第二，我们需要解决几个后勤挑战，比如创建和维护快速生产大量疫苗所需的基础设施，克服在环境温度下不稳定的疫苗的冷链要求。第三，为了提供更公平的使用权，我们必须创建一个分布式制造生态系统，并通过技术转让系统将专有技术和制造权快速转让给分布式网络中的厂家。第四，我们必须更好地认识社交媒体的影响，社交媒体已被证明可以广泛传播错误信息和虚假信息，这些信息影响了疫苗接种和公共卫生干预。加强关于疫苗接种的科学、历史和公共卫生益处的早期教育项目将是一个良好的开端。

用抗病毒疗法预防疾病进展

抗病毒治疗的目的是在患者发展为更严重的急性或慢性疾病之前阻止COVID-19进展。为此，抗体（通过注射或静脉注射）和药物（通过药丸或静脉注射）都得到了积极应用。

抗病毒药物

50多年来，人们已经知道，可以通过使用干扰病毒复制的药物或药物组合来治疗病毒感染。有时，这些治疗方法改变了疾病进程。例如，尽管HIV和HCV阻止了所有开发疫苗的尝试，但通常致命的感染可以通过使用抗病毒药物来控制（HIV）甚至治愈（HCV）。

开发一种新药通常需要3~5年或更长时间，因此当大流行暴发并需要立即解决时，便展开了大规模“药物再利用”的研究工作，以期在已经批准用于其他疾病的药物中找到可以治疗COVID-19的药物。三种被批准用于抑制SARS-CoV-2复制的药物都源于针对另一种RNA病毒的药物发现项目。Molnupiravir通过SARS-CoV-2聚合酶发挥作用，2003年首次被确定为牛病毒性腹泻病毒和HCV的抑制剂。Remdesivir也通过SARS-CoV-2聚合酶发挥作用，从2015年开始开发用于埃博拉。在新冠病毒大流行之前，remdisvir和molnupiravir也被证明可以阻断其他新冠病毒的体内外复制和发病机制。Nirmatrelvir抑制SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶，是近20年前开发的一种搁置的SARS-CoV-1蛋白酶药物的口服衍生物。

Molnupiravir、remdisvir和nirmatrelvir干扰病毒生命周期的不同阶段，但有重要的共同点。首先，在感染早期首次出现症状的几天内给药，三种药物似乎都能有效防止病情进展。第二，每种药物都必须经过修饰才能有效发挥作用。Remdisvir和molnupiravir是作为前药生产的；每种药物都经过化学修饰，以使药物在血液中稳定，并促进细胞有效吸收，每种药物都在细胞内转化为活性形式。Nirmatrelvir无需经过化学修饰即可发挥功能，但不适合单独使用。药理学研究表明，它被人体的一种化学防御酶（CYP3A4）迅速灭活。解决方案是将nirmatrelvir与ritonavir结合，以延长血液中nirmatrelvir的寿命。Ritonavir是一种安全的药物，可阻断CYP3A4的活性。

药物再利用在真实世界（real-world）的大规模应用也为下一次大流行带来了教训。首先，我们了解到，要迅速为任何新的RNA病毒找到合适药物，最有效的方法是在大流行之前，在现有药物计划内开始搜索其他RNA病毒，并针对每个家族中的原型病毒进行测试。第二，我们需要增加抗病毒化合物库的规模和质量。后一种方法必须包括组建更大的化合物库，这些化合物模仿遗传密码（A、G、C、T和U）的构成部分，因为历史证明，它们是抗病毒药物最丰富的来源（图1）。第三，我们对其他RNA病毒的经验表明，聚合酶和蛋白酶药物应该与其他病毒蛋白质药物互补。第四，不能保证现有的抗病毒药物库或药物计划将产生所有可能病毒的候选药物。因此，我们还需要使我们的抗病毒药物管线多样化，并投资抗病毒项目，这些项目侧重于病毒中的其他蛋白质靶标，以不同方式靶向复制酶/聚合酶和蛋白酶，以及靶向病毒复制所必需的宿主蛋白质。第五，如果时间允许，我们应该启动针对目前具有大流行潜力的RNA病毒的全面药物发现计划，重点关注原型病原体。这些方法应优先考虑广泛作用于此类病毒家族的口服药物（广谱抗病毒药物），以提供针对新出现病毒的保护。任何在细胞中显示出希望并在动物研究中显示出适当安全性和药理学的药物都应该通过人类安全性研究（一期临床试验）来推进，以便在下一次大流行到来时在感染者中进行试验。

抗体药物

一个多世纪以来，一些毒素和病毒引起的疾病已经通过在暴露前或暴露后，注射来自康复期动物或人类血浆的抗体来预防。对于许多患者来说，由于血浆中的中和抗体浓度过低，这些治疗并不是最有效的。20世纪80年代初，分离和制造单克隆抗体的技术的出现使得我们可以快速开发、设计和纯化有效的抗体，这些抗体不仅可以用于预防，还可以用于治疗病毒性疾病。1998年，第一种针对传染病的单克隆抗体疗法被批准用于预防新生儿感染呼吸道合胞病毒。然而，由于科学和现实问题，广泛采用的速度比预期的要慢。在科学层面上，对于某些病毒来说，很难识别足够广度和持久性的中和抗体。从实用角度来看，单克隆抗体的制造成本比小分子治疗更高，而且这些治疗必须在医院环境中进行。

2018-2019年的埃博拉疫情中展现了利用单克隆抗体进行抗病毒治疗。三种单克隆抗体（atoltivimab、maftivimab和odesivimab-ebgn）的固定剂量组合和针对埃博拉病毒表面单个蛋白质的单药治疗（ansuvimab-zykl）都能将已经出现症状的患者的死亡率降低近一半。这两种产品都已被美国监管机构批准用于治疗由埃博拉病毒引发的疾病。

埃博拉病毒的经验鼓励抗体研发人员投资开发针对COVID-19的潜在治疗性抗体，并测试其技术的局限性及其在疾病中的应用。以前对冠状病毒的研究指出S蛋白是单克隆抗体治疗的最合适靶点。大流行出现时，面临的挑战是识别与SARS-CoV-2 S蛋白紧密结合的单克隆抗体，并有效地中和病毒。通过使用一系列技术在几周内识别出具有治疗潜力的抗体，其中许多抗体迅速进入临床研究。首批试验结果令人鼓舞，但效果并不可观。在最早期试验中，治疗只能略微减少住院率和死亡率。然而，在随后的试验中，在感染早期给予治疗，抗体显示出了实质性的益处，大致相当于一些抗病毒药物的疗效。

迄今为止，已批准或授权使用五种抗体药物来阻断早期SARS-CoV-2变体的S蛋白与其细胞受体的结合（图2），作为早期COVID-19治疗。包括单一疗法（regdanvimab和sotrovimab)和鸡尾酒疗法（bamlanivimab+etesevimab；casirivimab+imdevimab；tixagevimab+cilgavimab）。有些还被批准或授权用于预防高危人群的感染。根据体外研究预测，其中许多疗法因奥密克戎（图2）的多个突变而变得不那么有效，但有的（例如sotrovimab）仍然有效。变异毒株的出现强调了需要预先识别针对不易发生突变逃逸的保守区域的抗体。此外，变异的出现预示着需要多种潜在治疗方法，因此可以使用替代药物来应对不断变化的病毒序列。

对多种变体和多种相关病毒具有广泛活性的抗体是当前开发工作的重点。至少有一个国际联盟正在系统地绘制数百种不同抗体的结合图并测试其活性。识别S蛋白受体结合基序的抗体在体外可以提供最有效的中和作用，但在病毒变体中最容易发生变化。尽管出现变异，这些抗体仍能继续结合，将提供更持久的治疗选择。一些抗受体结合基序的抗体表现出广泛的中和作用，针对S蛋白其他更保守区域的抗体也表现出广泛的中和作用。此外，抗体的混合可以减少治疗过程中的逃逸，并增加对抗意外突变的成功率。

预防未来的流行病 

COVID-19疫情展现了我们在大流行防备方面的优势和不足（方框1），并强调了应采取的措施，以预防或减轻下一次大流行的影响（图3）。吸取的教训有以下几点。

首先，涉及公共部门、私营部门和非营利组织的伙伴关系是有效应对大流行的核心要素，我们必须在此之前真正付诸行动，在确保全球及时、公平地获得技术、专有技术和产品的条款达成一致。

第二，一系列新的疫苗技术，如mRNA、质粒DNA、病毒载体和纳米颗粒，可以是安全有效的。此外，利用这些技术的速度也表明，一个真正的快速反应疫苗平台是可行的，以及一种“及时”的方法来应对新的SARS-CoV-2变种。一系列有效疫苗技术的可用性也使我们能够在下一次大流行之前生产候选疫苗。我们必须前瞻性地为所有具有大流行潜力的病毒开发潜在疫苗。

第三，我们的治疗性抗病毒药物研发管线可以很好地应对病毒威胁。在两年内，它们提供了有效的抗体治疗和高效的药物。其中两种药物已被证明对许多基因不同的冠状病毒具有高效力。然而，为了最大限度地减少未来大流行中的生命损失，我们还必须前瞻性地为具有大流行潜力的病毒生产广谱抗病毒疗法。理想情况下，这些疗法应该以药丸的形式出现，以扩大使用范围。

第四，手头有疫苗和广泛提供疫苗是有区别的。需要改进疫苗部署的后勤工作，包括生产和获取。

最后，需要更多的应用和基础研究。SARS-CoV-2很容易受到现在应对措施的影响，但新的、抗原性不同的变体（如奥密克戎）的出现肯定了其表现。各种各样的技术在不同程度上取得了成功，但不确定这些方法是否能在下一次大流行中凑效。未来我们需要投资于新技术的应用研究，以促进新药和疫苗的研发。另外，还必须广泛投资对具有大流行潜力的微生物、病毒进化和抗原漂移、传染病的病理生理学、人类免疫学等基础研究。

参考文献：Edwards AM, Baric RS, Saphire EO, et al. Stopping pandemics before they start: Lessons learned from SARS-CoV-2[J]. Science,2022,375:1133-1139.