树突状表皮γδT细胞（dendritic epidermal γδT cell, DETC）T细胞受体与角质形成细胞在稳态时表达的Skint1之间的相互通讯（crosstalk）调节表皮屏障功能并维持DETC反应性。
模拟免疫监视系统监视表皮边界，确保快速检测和应对外部威胁。组织居住的表皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocytes, IEL），包括表达组织特异性T细胞抗原受体（T cell antigen receptor, TCR）的树突状表皮γδT细胞（dendritic epidermal γδ T cell, DETC），是屏障免疫的关键组成部分。IEL的发育性TCR选择需要胸腺中表达嗜乳脂蛋白样蛋白异聚体，如Skint1和Skint2，指导Vγ5Vδ1+ DETC的胸腺选择。但这些配体如何有助于DETC的持久存在和周围组织的监视尚不清楚。尽管来自微生物和组织损伤的遇险信号长期以来一直被认为是免疫诱因，但如何监视组织健康，尤其是通过同源TCR，以及 “正常”感应对免疫调节的影响仍然知之甚少。
法国弗朗西斯·克里克研究所的McKenzie等研究，揭示了组成性TCR聚集对健康表皮细胞表达的Skint1的反应在维持DETC稳态和表皮稳态方面的重要作用（图1）。这种局部TCR-Skint1相互作用的丧失表明组织破坏，并使DETC为随后的遇险（distress）信号做好准备。
作者追踪了之前的一篇报道，观察到CD3+Vγ5+TCR簇与纤维肌动蛋白（F-actin）密切相关，并在稳定状态下在上表皮或基底上表皮树突端形成突触或“病灶”。表皮Skint1和DETC Vγ5在DETC树突尖端富含纤维肌动蛋白的病灶处共存。因此，表达截短的非功能性Skint1的Tac小鼠，每个细胞的局灶性突触数量少于对照组的功能性Skint1小鼠。Tac小鼠中功能性Skint1的过度表达增加了富含纤维肌动蛋白的DETC突触的数量。由于Tac小鼠缺乏Skint1，McKenzie等通过皮内注射Skint1抗体，专门去除成年C56BL/6小鼠的表皮Skint1，这也导致CD3-纤维肌动蛋白病灶的丢失。在缺乏DETC的Tcrd-/-小鼠表皮室间隔中，表皮中检测不到Skint1的表达，这表明TCR-Skint1参与相互调节DETC稳态和角质形成细胞稳态。DETC如何调节角质形成细胞中的Skint1表达值得进一步研究。鉴于其稳态表达模式，人们很容易推测，驱动表皮分化的转录因子（如KLF4和GATA3）可能会控制Skint1的表达，或者相反，可能通过TCR-Skint1的参与来维持。
为了探索稳态TCR与Skint1相互作用的长期结果，McKenzie等评估了长期缺失Skint1的影响。抗体介导的Skint1缺失并没有改变稳态下表皮DETC或朗格汉斯（Langerhans）细胞的数量。相比之下，表皮室间隔受到显著影响。Skint1缺失导致角化过度，增加耳朵厚度，损害屏障功能。Tcrd-/-小鼠是一个Skint1缺失表型。在Tcrd-/-小鼠中进一步消融Skint1不会增强表皮病理学，突出了Skint1介导的与DETC相互作用的特异性。与受损的表皮完整性一致，使用Skint1抗体治疗导致关键屏障维持功能丧失，包括细胞因子IL-13、谷氨酰转胺酶1和兜甲蛋白（loricrin）的表达，并增加角质形成细胞的凋亡。
接下来，McKenzie等研究了表皮细胞Skint1信号如何影响DETC。单细胞RNA测序显示，Skint1的缺失导致DETC中小而特异性的亚群缺失，该亚群表达编码关键激活分子XCL1和4-1BB的基因。此外，用Skint1抗体治疗广泛影响所有DETC中编码与胸腺选择相关分子的基因。因此，TCR-Skint1相互通讯（crosstalk）对DETC稳态和表皮屏障功能都有深远的影响。值得注意的是，尽管DETC的数量没有改变，但它们的激活状态可通过TCR-Skint1信号动态调节。
随后，McKenzie等研究了这种相互作用对皮肤应激反应的贡献。作者证实，在紫外线（UV）照射后，DETC采用圆形形态，TCR病灶较少。因此，表皮Skint1 mRNA和Skint2 mRNA表达下调。野生型小鼠在紫外线照射后上调了编码颗粒酶GzmB和GzmF的转录本。这些功能分子在Tac小鼠中丢失，但在Skint1过度表达后恢复，表明Skint1在促进DETC中颗粒酶表达和激发DETC抵抗组织扰动方面发挥了作用。紫外线照射前切除皮肤会减弱TCR信号以及Gzmb和Gzmf的表达。
为了确定Skint1激活TCR信号放大的机制，McKenzie等研究了由Skint1调节的共刺激分子。4-1BB和GITR是TNFR超家族的一部分，在胸腺DETC和外周DETC中都被Skint1上调。因此，阻断4-1BB或GITR降低了紫外线照射后DETC的激活和颗粒酶的表达，表明这些共刺激分子是Skint1介导的DETC启动的关键提供者。为了确定外周Skint1缺失下游DETC激活受阻对紫外线诱导突变的影响，McKenzie等评估了DNA损伤反应。与之前关于γδT细胞缺陷小鼠紫外线照射后突变增强的报道一致，Skint1的拮抗作用增加了紫外线处理的小鼠中环丁烷嘧啶二聚体和γH2A.X病灶。在缺乏Skint1的紫外线处理小鼠中，表皮病理学、耳廓肿胀和屏障功能紊乱比对照组小鼠更严重。在接触性皮炎模型中，通过皮内注射ATP激活DETC也依赖于Skint1，强调了Skint1介导的DETC许可和反应的广泛功能。
McKenzie等提出的TCR介导的正常感应强调了一个基本的调节过程，允许在屏障部位快速免疫反应。这些数据显示了通过常驻淋巴细胞对组织完整性进行稳态监视的重要性，并引发了许多问题，包括在应激消除后DETC-Skint1相互作用如何恢复，以及其他常驻表皮的淋巴细胞（先天淋巴细胞和常驻记忆CD8+T细胞）是否参与了正常感应。
此外，从机制上理解DETC如何被Skint1激活，以及DETC如何促进表皮Skint1表达，可以更好地理解人类γδT细胞和IEL中是否存在类似的机制。鉴于γδT细胞与银屑病等炎症性疾病有关，进一步的研究可能会揭示这些过程在其他疾病状态下是如何受到干扰的。总的来说，McKenzie等的研究结果为淋巴细胞介导的免疫监视和内稳态下的表皮细胞相互通讯如何“调节”对遇险（distress）的反应程度提供了新见解。
参考文献：Subudhi I , Naik S. γδ T cells monitor tissue health[J]. Nature Immunology,2022,23:344-353.