随着国民健康意识和医疗诊治水平的不断提高，越来越多女性类风湿关节炎（RA）患者提出了希望健康生育、安全生育的需求，育龄期女性RA患者用药安全等问题成为临床研究和医生关注的焦点。

为此，2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和英国风湿病学学会（BSR）均设专题为RA患者孕期和哺乳期用药制定了诊疗指南，就临床常见抗风湿药物在孕期使用的安全性进行了评估，并逐一给出了用药建议。

其中两篇指南均指出了TNF-α阻断剂培塞利珠单抗在孕期全程使用的可能性。而近年来随着临床研究的深入，培塞利珠单抗在孕期全程使用的安全性得到了进一步证实。其中一项专门评估该药物胎盘转运量的CRIB研究在国际期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》上得到了发表，其研究结果令人振奋。

本文就将带领读者详细了解CRIB研究的始末，并借由领域专家的观点深入解读这项研究，旨在从某一侧面探讨RA患者孕期用药的安全问题。

CRIB研究是一项前瞻性、多中心、药代动力学研究。[1]

【 Lack of placental transfer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective,postmarketing, pharmacokinetic study. http:// dx. doi. org/ 10. 1136/annrheumdis- 2017- 212196. 】

招募怀孕超过30孕周且产前35天内仍有注射培塞利珠单抗进行治疗的女性RA患者进行研究，利用高灵敏度高特异性的检测手段，监测分娩时母亲血浆、婴儿血浆和脐带血中，以及产后婴儿血浆中的药物浓度，以评估药物的胎盘转运量及其在婴儿体内的存留情况。

经过筛选，最终共计16名患者完成了该项研究。

检测结果显示，分娩时采集的16份母亲血浆样本中的药物浓度中位数为24.4μg/mL（5.0μg/mL～49.4μg/mL），15份婴儿脐带血样本（1例婴儿未采集到）中仅有3份样本检测到了可定量的药物浓度（分别为0.035μg/mL、0.040μg/mL、0.048μg/mL），其婴儿/母亲浓度比最大值为0.0025。出生时采集到14份婴儿血浆样本（2例婴儿脱落失访），其中13份样本未检测到药物（将浓度低于0.032 μg/mL定义为未检测到），仅有1份样本检测到极低浓度药物（0.042μg/mL，婴儿/母亲浓度比为0.0009）。而产后4周和8周采集的婴儿血浆样本均未检测到药物。

此外，在涉及培塞利珠单抗注射液使用的前瞻性妊娠报告中，曾暴露于培塞利珠单抗注射液并且妊娠结局已知的 500 例怀孕（包括在怀孕前三个月受到暴露的 400 多例怀孕），其结果显示应用培塞利珠单抗注射液未存在致畸作用，发生流产、死胎等风险与一般欧洲人群无明显差别[2]。

 培塞利珠单抗注射液用于孕期RA患者安全性如何？

在生物制剂治疗RA领域颇有研究的Paris-Sud University（巴黎南方大学）Xavier Mariette教授对CRIB研究以及新型生物制剂培塞利珠单抗注射液进行了深入解读[3]：

培塞利珠单抗注射液因其拥有无Fc片段的独特分子结构，使其与其他生物制剂区别开来。理论上无Fc片段的分子不穿过胎盘，使其为培塞利珠单抗注射液用于育龄期RA女性患者（尤其是孕期病情活动者）提供了理论支持。CRIB研究的结果，为RA孕期用药安全问题提供了数据支持。
CRIB研究数据对于孕期需要使用TNF-α阻断剂进行治疗的女性患者而言具有重要的实际意义。它证明了培塞利珠单抗没有胎盘转运，因而可以考虑在怀孕的情况下使用。

我们应当纠正“女性在怀孕期间最好不要使用任何药物”——这一类错误的认知。培塞利珠单抗注射液这一药物的出现，让孕期RA女性在积极治疗自身疾病的同时，还能安全孕育健康宝宝得以实现。

关于培塞利珠单抗注射液：生物制剂治疗RA在临床上已得到广泛证实。但因大多数生物制剂可通过胎盘，在胎儿血液中的浓度可达到甚至超过母体血液中的浓度，使其在妊娠期及哺乳期RA女性患者的使用受限。目前临床上广泛用于治疗RA的肿瘤坏死因子拮抗剂一般不推荐哺乳期使用，然而不同于目前市面上的肿瘤坏死因子拮抗剂，培塞利珠单抗注射液从母体到婴儿的胎盘转移量为零或极少（＜0.1%）；而且孕后从母体转移到母乳中的数量也很少。因此，如果临床有生物制剂治疗的需求，培塞利珠单抗注射液也作为针对育龄期RA女性患者安全有效的治疗方案。

Xavier Mariette教授对此研究结果予以肯定，建议更多研究进一步深入探索培塞利珠单抗注射液治疗妊娠期RA女性的结果，尤其是新生儿健康状况的数据。

“很多怀孕的女性患者都不愿服用任何药物，如果我们能告诉这些患者有一种药物可以很好地控制疾病，而且药物不会通过胎盘作用在胎儿和婴儿身上，我认为这对母亲来说将是一大好消息。”

在类风湿领域引入生物制剂的治疗，使得RA病情得到更好的控制，能使更多的RA患者达标治疗。培塞利珠单抗注射液的出现，以及CRIB的研究结果，更是为孕期RA的治疗提供了新的“通道”。

通过本篇文章，希望引起大家对类风湿关节炎患者孕期用药安全性的关注，培塞利珠单抗注射液用于女性育龄期类风湿关节炎患者安全、有效，极具发展前景。（作者：吕良敬)

参考文献：
1. Lack of placental transfer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective,postmarketing, pharmacokinetic study. http:// dx. doi. org/ 10. 1136/annrheumdis- 2017- 212196.

2. Pregnancy Outcomes After Exposure to Certolizumab Pegol Updated Results From a Pharmacovigilance Safety Database. DOI 10.1002/art.40508.

3. Certolizumab, an anti-TNF safe during pregancy? The CRIB Study results: an interview with Professor Xavier Mariette. DOI: 10.2217/imt-2017-0099.