淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD)的典型病理改变。有专家认为，抑制β位点淀粉样前体蛋白剪切酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme1，BACE1）可通过减少β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）产生和限制淀粉样斑块沉积而延缓AD的进展。Verubecestat是一种口服的BACE-1抑制剂。研究显示，Verubecestat治疗可将健康人和AD患者脑脊液中的Aβ水平降低60%以上。

美国默克公司的Egan MF博士等组织了一项多中心、随机双盲、安慰剂对照临床试验，以评估Verubecestat治疗是否能有效延缓前驱期AD病情进展。1454例有轻度记忆障碍、脑淀粉样蛋白水平升高的患者参与了这项研究，随机分别接受12mg/天、40mg/天的Verubecestat或安慰剂治疗，连续104周。认知的下降用一种工具来评估——临床痴呆评定量表（CDR-SB，0-18分，分数越高，痴呆症状越严重）。

该试验因704例患者完成104周治疗后无效而被提前终止了。结果显示，12mg剂量组、40mg剂量组以及安慰剂组的CDR-SB得分变化分别为1.65、2.02以及1.58。该结果提示，对比安慰剂组，Verubecestat高剂量组患者治疗后症状反而加重。12mg剂量组、40mg剂量组以及安慰剂组患者预计进展至AD的比率分别为每100病人年24.5例、25.5例以及19.3例（40mg组 vs. 安慰剂，HR=1.38），提示尽管Verubecestat可降低脑内的淀粉样蛋白负荷，临床结局却远不及安慰剂。此外，Verubecestat治疗后导致的不良事件发生率是增加的。

该研究认为，Verubecestat不能有效改善前驱期AD临床进展。此外，对比安慰剂，Verubecestat治疗下患者的认知和日常功能更差。（作者：王敏骏)

参考文献：New England Journal of Medicine 2019;380:1408-1420